综述：肠道脆弱拟杆菌在健康与疾病中的研究进展

这篇综述系统阐述了脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的双面性：作为肠道核心共生菌，其非产毒株(NTBF)通过多糖A(PSA)和短链脂肪酸(SCFAs)发挥免疫调节作用，可改善炎症性肠病(IBD)、结直肠癌(CRC)等疾病；而产毒株(ETBF)则通过脆弱拟杆菌毒素(BFT)激活NF-κB/STAT3通路，与肠道感染、肿瘤发生相关。文章创新性提出NTBF作为新一代益生菌(NGPs)的转化潜力。

　　

肠道脆弱拟杆菌的共生与致病双重角色

1. 引言
作为人类肠道优势菌群，脆弱拟杆菌(B. fragilis)占肠道细菌总量的0.1-0.5%。这类革兰阴性厌氧菌通过多糖利用位点(PULs)分解宿主黏液素等复杂多糖，其基因组含有8种荚膜多糖合成基因，其中多糖A(PSA)具有显著免疫调节特性。值得注意的是，该菌可分为产毒株(ETBF)和非产毒株(NTBF)，前者携带bft基因编码的锌依赖性金属蛋白酶BFT，后者则被视为潜在的新一代益生菌候选。

2. 肠道定植机制
2.1 多糖利用与共生因子
脆弱拟杆菌通过CCF系统调控荚膜表达，促进IgA介导的黏膜定植。婴儿肠道中，其唾液酸酶可分解母乳寡糖，建立早期生态位。比较基因组分析显示，NTBF与ETBF共享548个独特基因簇，而菌株特异性基因占比高达73%，反映其强大的环境适应能力。

2.2 细菌间竞争
该菌通过Ⅵ型分泌系统(T6SS)和抗菌蛋白(BSAPs)进行种间竞争。GA3型T6SS存在于86%菌株中，能特异性抑制拟杆菌属和副拟杆菌属生长。新发现的Fab1细菌素进一步扩展了其抗菌谱。

3. 致病特性
3.1 ETBF感染
ETBF在儿童腹泻患者中检出率显著增高，其BFT毒素通过切割E-钙黏蛋白激活Wnt/β-catenin通路，促进IL-8分泌和Th17反应。与产colibactin的大肠杆菌协同时，可加速家族性腺瘤性息肉病(FAP)恶变。

3.2 脂多糖神经毒性
不同于肠杆菌科，脆弱拟杆菌LPS的脂A结构致炎性较弱，但能穿过血脑屏障激活小胶质细胞TLR4/NF-κB通路，与阿尔茨海默病(AD)进展相关。

3.3 氧化应激响应
katA、ahpC等基因编码的抗氧化酶使该菌能在富氧腹腔环境中存活数天，OxyR转录因子调控45%的氧化应激相关基因，这对腹腔脓肿形成至关重要。

4. NTBF的治疗潜力
4.1 胃肠道疾病
NTBF株NCTC9343通过PSA-TLR2轴促进IL-10⁺ Treg细胞分化，缓解DSS诱导的结肠炎。新菌株ZY-312则通过IL-22/STAT3通路促进黏膜修复。在AOM/DSS模型中，NTBF衍生的丁酸盐通过抑制NLRP3炎症小体延缓CRC进展。

4.2 感染性疾病
PSA预处理可提高HSV1感染小鼠存活率，ZY-312分泌的抗菌物质能抑制副溶血弧菌和艰难梭菌生长，其机制可能与T6SS介导的细菌拮抗有关。

4.3 神经系统疾病
在自闭症谱系障碍(ASD)模型中，NTBF治疗纠正了肠道通透性异常和行为缺陷。PSA通过CD39⁺ T细胞平衡Th17/Treg比例，显著改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

5. 挑战与展望
尽管NTBF在GVHD、酒精性肝病等领域展现治疗潜力，但部分菌株可能通过胆汁盐水解酶抑制FXR信号，诱发妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)。未来需加强菌株特异性研究，推动从动物实验到临床应用的转化。