哥伦比亚基因组多样性联盟(CODIGO)：构建本土基因组学与生物信息学能力揭示健康与祖先关联

为解决拉丁美洲人群在基因组研究中代表性不足的问题，研究人员建立了哥伦比亚基因组多样性联盟(CODIGO)，通过对1441份样本的95,254,482个变异位点分析，揭示了非洲(16.7%)、美洲原住民(32.8%)和欧洲(50.6%)血统的混合模式，发现585个与药物反应相关的祖先富集变异和24,837个临床关联变异，为精准医疗提供重要数据支持。

　　

在人类基因组研究领域，拉丁美洲人群长期处于"数据荒漠"状态。尽管哥伦比亚拥有复杂的遗传混合背景——非洲、美洲原住民和欧洲血统的三重混合，但该国丰富的基因组资源却分散在不同研究机构中，缺乏系统整合。这种碎片化现状严重制约了当地精准医疗的发展，也使得哥伦比亚人群在药物基因组学和疾病遗传学研究中的代表性严重不足。

为解决这一关键问题，由美国国立卫生研究院国家少数民族健康与健康差异研究所(NIMHD)的Leonardo Marino-Ramirez和乔治亚理工学院的I.King Jordan等学者牵头，联合哥伦比亚多所大学的研究人员，建立了哥伦比亚基因组多样性联盟(CODIGO)。这项开创性研究近期发表在《Communications Biology》期刊上，首次系统整合了来自哥伦比亚12个行政区的1441份样本的基因组数据。

研究团队采用全基因组基因分型(WGG)、全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)技术，通过ADMIXTURE分析和K-means聚类等方法，构建了包含95,254,482个非冗余变异位点的数据库。样本覆盖14个不同群体，包括来自乔科省的非洲裔哥伦比亚人、圣巴西利奥德帕伦克的非洲裔社区，以及多个原住民群体如Wayuu和Emberá等。

研究首先通过主成分分析(PCA)和ADMIXTURE软件揭示了哥伦比亚人群的三重祖先成分：平均非洲(16.7%)、美洲原住民(32.8%)和欧洲(50.6%)血统。K-means聚类分析识别出五个明显不同的祖先集群：非洲样(AFR)、美洲原住民样(AME)、欧洲样(EUR)以及两个混合集群(ADX1和ADX2)。这种遗传多样性为后续研究提供了宝贵资源。

祖先与诊断效能

通过分析ClinVar数据库注释的变异，研究发现不同祖先群体的诊断效能存在显著差异。美洲原住民样(AME)群体显示出最低的诊断效能，而两个混合祖先群体则表现出最高的诊断效能。这一发现强调了在临床基因组学应用中考虑祖先背景的重要性。

祖先与变异关联

研究团队进行了全基因组范围的祖先富集变异筛查，发现了数千个在祖先集群间呈现显著等位基因频率差异的变异。这些变异中，585个具有药物基因组学关联，24,837个具有临床遗传注释。

在药物基因组学方面，研究重点报道了三个关键发现：

1. CYP3A4基因的rs4646437变异与免疫抑制剂他克莫司的快速代谢相关，该变异在非洲血统中显著富集；
2. CHRNA5基因的rs16969968错义变异与尼古丁依赖风险增加相关，在欧洲血统中富集；
3. MTHFR基因的rs1801133变异与甲氨蝶呤毒性风险相关，在美洲原住民和欧洲血统中富集。

在疾病关联方面，研究揭示了：

1. ACKR1基因的rs2814778变异与间日疟原虫引起的疟疾抗性相关，在非洲血统中富集；
2. HFE基因的rs1799945错义变异与1型血色素沉着症相关，在欧洲血统中富集；
3. APOA2基因的rs5082启动子区变异与家族性高胆固醇血症相关，在非洲血统中富集。

数据库与网络平台

研究团队开发了CODIGO数据库和网络平台(https://codigo.biosci.gatech.edu/)，以GRCh38和GRCh37两种基因组版本提供变异频率、祖先分数和临床注释等数据。该平台支持通过rsID、染色体位置、基因名称或药物名称进行检索，为研究人员提供了便捷的数据访问途径。

这项研究的意义在于：首次系统描绘了哥伦比亚人群的基因组多样性图谱；建立了本土化的基因组研究协作网络；揭示了祖先背景与健康结局的重要关联；为拉丁美洲精准医疗奠定了基础。特别是发现的祖先富集变异，为理解不同人群药物反应差异和疾病易感性提供了分子基础。

研究的局限性包括样本地理分布不均衡(主要来自安蒂奥基亚省)和缺乏参与者性别信息。未来计划扩大样本采集范围，特别是马格达莱纳河谷和考卡山谷地区，以增强数据的代表性和多样性。

CODIGO项目开创了拉丁美洲国家构建本土基因组资源的新模式，其协作框架和技术路线可为其他发展中国家提供借鉴。随着数据规模的扩大，这一资源有望在疾病风险预测、药物剂量优化和公共卫生策略制定等方面发挥更大作用，最终实现"不让任何群体掉队"的精准医疗愿景。