Foxp2(R552H)突变小鼠胃肠道系统发育异常揭示Foxp2在胃肠发育中的关键调控作用

本研究针对Foxp2(R552H)纯合突变小鼠围断奶期死亡机制，通过构建mCherry报告基因小鼠模型，首次揭示Foxp2通过调控BARX1/Sfrp1-Wnt/β-catenin信号通路参与胃肠道发育的分子机制。研究发现突变导致胃萎缩、肠旋转异常及紧密连接蛋白ZO-1/E-cadherin表达下降，血清Zonulin水平升高，为理解Foxp2相关发育障碍提供新视角。

　　

在生命科学领域，Foxp2基因因其与人类言语障碍的密切关联而备受关注。既往研究多聚焦于该基因对神经系统的影响，然而携带R552H纯合突变的小鼠在围断奶期神秘死亡的现象，始终缺乏合理解释。这一科学谜团引发了研究人员的深入思考——除了已知的神经发育缺陷外，Foxp2是否还在其他生理系统中扮演关键角色？

日本东京医科大学（Tokyo Medical University）和自治医科大学（Jichi Medical University）的联合研究团队在《Communications Biology》发表的重要成果，首次系统揭示了Foxp2在胃肠道发育中的核心作用。研究人员创新性地构建了Foxp2启动子驱动的mCherry报告基因小鼠模型，结合Foxp2^R552H/R552H突变小鼠，采用qPCR、免疫荧光、全胚胎染色等技术，揭示了从胚胎期到出生后的胃肠道发育异常表型。

关键技术方法包括：Foxp2启动子-mCherry转基因小鼠模型的构建；胚胎期（E10.5-E18.5）和出生后（P8-P29）多时间点组织分析；BARX1/Sfrp1等胃肠发育标志物的qPCR检测；血清Zonulin水平ELISA检测；肠神经系统乙酰胆碱酯酶染色等。

异常Gl系统在Foxp2^R552H/R552H小鼠中的表现
研究发现突变小鼠出现胃扩张（72.7%）、肠旋转异常（95.5%）等表型。组织学显示胃腺体结构紊乱，平滑肌层变薄，消化相关基因Sctr和Grpr表达分别降至正常水平的6.6%和41.9%。

mCherry-Tg小鼠胚胎中的表达模式
mCherry报告基因在E13.25胚胎的胃、幽门括约肌等部位呈现区域特异性表达，在E11-P29发育过程中呈现动态变化模式，最强表达见于胃体部柱状上皮。

Foxp2^R552H/R552H/mCherry-Tg小鼠的异常发育
胚胎期即出现BARX1（下降30%）、Sfrp1（60.1%）等关键发育基因表达异常，β-catenin（Ctnnb1）表达降至78.9%，肠神经嵴细胞标志物Ret和Phox2B分别降至51.6%和39.2%。

Foxp2^R552H/R552H/mCherry-Tg小鼠的胃部改变
出生后小鼠胃体积显著缩小（0.764 vs 1.312 cm²），平滑肌层α-SMA表达降至56.6%，上皮紧密连接蛋白ZO-1和E-cadherin分别降至57.5%和36.2%，血清Zonulin水平升高3倍。

这项研究开创性地提出了Foxp2通过"自我调控-Wnt信号衰减"双机制调控胃肠发育的新模型：Foxp2通过启动子自我调控维持其区域特异性表达，进而激活BARX1-Sfrp1通路拮抗Wnt/β-catenin信号，促进胃部特异性发育。突变导致该调控网络崩溃，引发从胚胎期胃肠形态发生到出生后消化功能障碍的级联异常。

研究不仅为Foxp2相关发育障碍的围产期死亡机制提供了合理解释，更拓展了对转录因子多系统调控功能的认知。发现的Zonulin水平升高等表型，为临床筛查Foxp2相关疾病的胃肠并发症提供了潜在生物标志物。建立的mCherry报告基因模型，为研究Foxp2时空表达调控提供了重要工具。这些发现对理解先天性胃肠畸形与神经发育障碍的共病机制具有重要启示。