妊娠期糖尿病肠道菌群SCFAs-GPR43信号通路缺陷导致子代先天性肾脏和尿路畸形的机制研究

本研究针对妊娠期糖尿病(GDM)患者肠道菌群失调与子代先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)的关联机制展开深入探索。研究人员通过16S rRNA测序、代谢组学和孟德尔随机化分析，首次揭示GDM患者肠道菌群中产短链脂肪酸(SCFAs)菌群减少导致G蛋白偶联受体43(GPR43)信号通路抑制，进而通过IL6/Ptgs2介导的炎症反应引发子代肾脏发育异常。该发现为GDM相关胎儿畸形的早期干预提供了新靶点。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，妊娠期糖尿病(GDM)作为特殊类型的糖尿病，不仅威胁孕妇健康，更与子代多种发育异常密切相关。其中，先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)作为最常见的胎儿结构异常之一，约占儿童慢性肾脏病病例的50%，但其与GDM的分子关联机制长期不明。近年研究发现，肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)在代谢性疾病中扮演关键角色，但GDM特有的菌群特征如何通过SCFAs-GPR43信号通路影响子代肾脏发育，仍是悬而未决的科学问题。

中国医科大学附属第一医院的研究团队在《Communications Biology》发表的重要研究，通过多组学整合分析和动物实验，首次系统阐明了GDM肠道菌群失调通过SCFAs-GPR43轴导致子代CAKUT的分子机制。研究采用16S rRNA测序分析GDM患者菌群特征、LC-MS/MS检测代谢物变化、孟德尔随机化验证GDM与CAKUT的因果关系，并构建GDM小鼠模型进行功能验证。

Difference in intestinal microbiota composition and functional characteristics in GDM patients
通过分析PRJNA963229数据集发现，GDM组肠道菌群α多样性显著降低，特征性菌群Agathobacter(产丁酸盐菌)和Ruminococcaceae(产乙酸菌)丰度下降，而Proteobacteria等条件致病菌增加。LEfSe分析显示健康组富集Comamonas等菌属，GDM组则富集Erysipelotrichaceae等促炎菌群。

Inhibition of SCFAs metabolism in GDM mice
代谢组学检测发现GDM小鼠血清中乙酸、丙酸和丁酸水平显著降低，KEGG富集分析显示这些SCFAs相关代谢通路活性受到明显抑制。

Increased risk of CAKUT in GDM
孟德尔随机化分析采用11个SNP作为工具变量，IVW方法显示GDM显著增加CAKUT风险(OR>1)，且通过异质性和多效性检验验证了结果的可靠性。

Key factors in identifying CAKUT in offspring of GDM mothers
转录组分析发现GDM子代肾脏组织中Gpr43、Faah和Slc27a2等脂肪酸代谢基因下调，而炎症标志物Il6和Ptgs2显著上调。STRING数据库构建的蛋白互作网络显示IL6和Ptgs2处于核心节点。

Protective roles of SCFA and Gpr43 in renal injury induced by GDM
动物实验证实SCFAs干预可恢复子代肾脏GPR43表达，改善肾小球基底膜增厚和足细胞减少；而Gpr43抑制剂则逆转这种保护作用。免疫组化显示SCFAs治疗组CD68⁺炎性细胞浸润减少，PSR染色显示肾纤维化面积降低40%。

这项研究创新性地构建了"肠道菌群-SCFAs-GPR43-肾脏发育"的分子通路，不仅为GDM相关胎儿畸形的早期预警提供了微生物标志物，更通过证实SCFAs补充和GPR43激动剂的治疗潜力，为临床干预开辟了新思路。研究揭示的Agathobacter-Ruminococcaceae菌群网络调控SCFAs代谢的机制，也为开发靶向肠道菌群的营养干预策略奠定了理论基础。未来需要扩大临床样本验证这些发现，并探索SCFAs最佳干预时机和剂量，以真正实现从机制研究到临床转化的跨越。