巴洛沙韦治疗儿童甲型流感患者中聚合酶酸性亚基(PA)替换对发热和症状的影响：一项跨越四个流感季节的汇总分析

本研究针对巴洛沙韦(Baloxavir)治疗儿童甲型流感时出现的聚合酶酸性亚基(PA)变异问题，通过多中心、四季节(2018-2024年)队列分析，发现9.7%患者出现PA变异(以PA/I38T为主)，A(H3N2)变异率显著高于A(H1N1)pdm09(13.8% vs 5.1%)。尽管变异株病毒RNA下降较慢，但发热(22.6 vs 15.6小时)和症状持续时间(105.0 vs 113.3小时)无显著差异，为临床用药安全性提供重要依据。

　　

流感一直是全球公共卫生的重要挑战，每年导致数百万重症病例和数十万死亡。尽管COVID-19大流行期间流感活动减少，但随着防控措施放松，流感病毒再度活跃。巴洛沙韦(Baloxavir)作为首个帽依赖性内切酶抑制剂，2018年在日本和美国获批用于治疗甲型和乙型流感，其通过抑制病毒RNA聚合酶PA亚基发挥抗病毒作用。然而临床使用中发现，巴洛沙韦治疗后可快速出现PA亚基变异，尤其是I38位点(I38T/M/F)的替换，可能影响病毒动力学和临床恢复，特别是在儿童患者中。因此，明确PA变异在儿童流感患者中的流行特征和临床影响具有重要意义。

日本新潟大学(Niigata University)的研究人员开展了一项跨越四个流感季节(2018-2019至2023-2024)的多中心研究，纳入247例19岁以下经巴洛沙韦治疗的甲型流感患儿，通过实时RT-PCR、二代测序(NGS)和Sanger测序等方法检测PA变异，并分析其与临床症状的关联。

研究采用的关键技术包括：1) 多中心临床队列构建(13家诊所的247例患儿)；2) 病毒RNA提取和实时定量PCR(RT-qPCR)检测病毒载量；3) 特异性RT-PCR筛查PA/I38T变异；4) 二代测序(NGS)全面分析PA基因变异；5) Sanger测序验证变异位点；6) 标准化症状日记卡记录发热和症状持续时间。

研究结果显示：在变异流行特征方面，共检出24例(9.7%)PA变异，其中1例为治疗前变异，23例为治疗后新发。A(H3N2)患者的PA变异率显著高于A(H1N1)pdm09(13.8% vs 5.1%)。PA/I38T是最常见变异类型(占63.2%)，还检测到PA/I38M、PA/E23K等少见变异。

在临床影响方面，尽管PA变异组病毒RNA下降速度较野生型组慢(中位数-1.6 vs -3.7 log₁₀拷贝/μL)，但两组发热持续时间(22.6 vs 15.6小时)和症状持续时间(105.0 vs 113.3小时)无显著差异。Kaplan-Meier分析也证实两组在发热(P=0.635)和症状缓解(P=0.784)方面无统计学差异。

在病毒学特征方面，治疗前样本中仅检出1例(0.8%)PA/I38T变异，提示社区传播风险较低。变异株在二代测序中的检出比例从<5%到>99%不等，显示宿主内病毒种群动态变化。

研究结论指出，巴洛沙韦治疗后PA变异在儿童A(H3N2)感染中更易出现，但对临床症状影响有限。治疗前变异罕见表明社区传播风险较低。该研究为巴洛沙韦在儿童流感治疗中的安全性提供重要证据，支持继续使用该药物，同时强调需要持续监测PA变异流行趋势，特别是在年幼儿童中。

这项研究的重要意义在于：首次通过多季节汇总分析明确了PA变异在真实世界儿科患者中的流行病学特征；证实了PA变异虽延缓病毒清除但不显著影响临床症状，缓解了临床对耐药变异临床后果的担忧；建立的快速检测方法(NGS+RT-PCR)为耐药监测提供技术支撑。研究结果对指导儿童流感抗病毒治疗策略具有重要价值，也为全球流感耐药监测网络提供了亚洲地区的数据参考。