配体酯化修饰对钌(II)/dppb吡啶二羧酸复合物抗乳腺癌细胞毒性的影响机制研究

本研究针对乳腺癌治疗中药物选择性和毒性问题，设计合成五种新型钌(II)/dppb吡啶二羧酸复合物（C20/C23/C24/C25/C24e），通过X射线衍射和31P NMR等表征证实结构稳定性。其中C20和酯化衍生物C24e在2D/3D模型中展现显著抗肿瘤活性（IC50低于顺铂），且不诱发ROS和突变，为开发新型金属抗癌药提供新思路。

　　

乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，传统化疗药物存在耐药性和严重毒副作用等问题。金属药物因其独特的配位结构和氧化还原特性，成为抗癌药物研发的新方向。其中钌(II)复合物因其类似铁的生物相容性、低毒性以及通过转铁蛋白受体靶向肿瘤的特性备受关注。然而，如何通过配体修饰进一步提升其选择性和疗效仍是关键科学问题。

针对这一挑战，来自圣保罗研究基金会（FAPESP）支持的研究团队在《Journal of Inorganic Biochemistry》发表最新成果。研究人员设计合成五种新型钌(II)复合物[Ru(N-O)₂(dppb)]，系统探究吡啶二羧酸配体位点差异（C20/C23/C24/C25）及2,4位酯化修饰（C24e）对生物活性的影响。通过单晶X射线衍射解析C23/C24的八面体配位构型，结合³¹P{¹H} NMR和循环伏安法证实复合物在DMEM中的稳定性。

关键技术包括：1）Fischer酯化法制备单酯配体C24e；2）三维MCF-7球体模型评估穿透性；3）HaCaT正常细胞对照验证选择性；4）沙门氏菌Ames试验检测遗传毒性；5）DCFH-DA探针法测定ROS水平。

主要发现：

1. 结构表征：单晶分析显示C23/C24形成扭曲八面体构型，酯化修饰未影响配位模式。
2. 稳定性验证：UV-Vis和³¹P NMR证实复合物在生理条件下保持完整结构。
3. 体外活性：C20（皮考林酸复合物）对MCF-7/MDA-MB-231的IC₅₀显著低于顺铂，且对HaCaT细胞毒性降低3-5倍。
4. 酯化效应：C24e（2,4位单酯）活性较母体C24提升2倍，证实酯化增强膜穿透性。
5. 机制探索：活性复合物不诱导ROS生成和DNA突变，提示非经典凋亡途径。

该研究首次揭示吡啶羧酸配体位点差异和酯化修饰对钌(II)复合物抗乳腺癌活性的调控规律。C20在三维肿瘤模型中保持高效性，突破传统药物渗透限制；而C24e的优异表现证实酯化策略可优化药代动力学特性。这些发现为开发兼具高选择性和低毒性的金属抗癌药物提供了重要分子设计模板，尤其对解决三阴性乳腺癌治疗难题具有转化价值。