含聚氧乙烯侧链锌酞菁光动力疗法在黑色素瘤和结直肠癌细胞中的抗癌机制研究

研究人员针对光动力疗法(PDT)中酞菁类光敏剂(PS)水溶性差、作用机制不明确等问题，系统研究了含4/8个三乙二醇单甲醚侧链的非外周锌酞菁(np-O-ZnPc1/2和np-S-ZnPc1/2)的抗癌活性。发现氧杂原子取代物具有更高单线态氧(1O2)产率和抗癌效果，能显著诱导结直肠癌(HCT116)和黑色素瘤(SH-4)细胞凋亡，并首次揭示PDT会升高CCR7/CXCR4趋化因子受体表达，为优化肿瘤光动力治疗提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)因其精准靶向、可重复治疗且不易产生耐药性等优势备受关注。然而，作为PDT核心元件的光敏剂(Photosensitizer, PS)仍面临两大挑战：一是传统酞菁类化合物水溶性差限制其生物利用度，二是作用机制特别是对肿瘤转移相关通路的影响尚未阐明。针对这些关键问题，来自土耳其盖布泽技术大学(Gebze Technical University)的研究团队在《Journal of Inorganic Biochemistry》发表重要成果，通过设计含聚氧乙烯侧链的新型锌酞菁(ZnPc)衍生物，系统揭示了其在恶性黑色素瘤和结直肠癌细胞中的光动力作用机制。

研究团队主要采用光谱分析法测定光物理参数，通过MTT法评估细胞毒性并计算半数抑制浓度(IC₅₀)，结合流式细胞术检测细胞凋亡和线粒体膜电位变化，并运用蛋白质印迹技术分析趋化因子受体表达。实验选用结直肠癌细胞系HCT116、恶性黑色素瘤细胞系SH-4及正常角质形成细胞HaCaT作为模型。

合成与表征
通过芳香亲核取代反应合成含4/8个三乙二醇单甲醚侧链的锌酞菁衍生物np-O-ZnPc1/2(氧桥联)和np-S-ZnPc1/2(硫桥联)。光谱分析显示所有取代产物均较未取代ZnPc显著提高单线态氧(¹O₂)量子产率，其中np-O-ZnPc2达到0.67，但荧光量子产率普遍降低。

光动力活性评估
在最优光照参数下，所有化合物对两种癌细胞均表现出剂量依赖性杀伤，其中含氧杂原子的np-O-ZnPc系列效果最优，对HCT116细胞的IC₅₀低至0.18 μM。流式检测证实凋亡是主要死亡方式，早期凋亡率最高达38.7%，并伴随线粒体膜电位显著下降。

机制探索
Western blot结果显示PDT处理后CCR7和CXCR4蛋白表达上调2-3倍，这两种趋化因子受体与肿瘤转移密切相关，提示需进一步评估这些酞菁衍生物对癌细胞迁移侵袭的影响。

该研究首次阐明聚氧乙烯修饰的锌酞菁通过增强¹O₂生成和诱导凋亡发挥抗癌作用，同时揭示PDT可能激活肿瘤转移相关通路的新现象。结构-活性关系表明氧杂原子取代物优于硫代物，且八取代(np-O-ZnPc2)在保持良好水溶性的同时光毒性最强。这些发现不仅为设计高效低毒的光敏剂提供了分子优化策略，更提示未来研究需关注PDT对肿瘤微环境中免疫趋化因子的调控作用，对推动PDT在皮肤黑色素瘤和结直肠癌的临床应用具有重要价值。