SARS-CoV-2变异株通过保守的脂质代谢重编程机制劫持宿主细胞通路

本研究通过整合脂质组学与蛋白质组学技术，揭示SARS-CoV-2变异株（WA1、Delta和Omicron）感染后宿主脂质代谢网络的保守性改变。研究发现病毒通过下调ORMDL2和DES1等关键酶促进二氢神经酰胺积累，同时激活FASN介导的脂肪酸合成通路，为靶向宿主代谢的抗病毒策略提供理论依据。

　　

新冠病毒（SARS-CoV-2）的持续变异给全球公共卫生带来严峻挑战。尽管疫苗大幅降低了重症率，但病毒通过刺突蛋白（Spike）突变不断逃避免疫，而其对宿主代谢通路的操纵机制却鲜为人知。更令人担忧的是，长期COVID患者普遍存在代谢异常，暗示病毒可能通过劫持宿主脂质网络导致持久损伤。面对这一科学难题，俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的研究团队开展了一项突破性研究，通过多组学技术首次系统比较了原始株（WA1）与Delta、Omicron变异株对宿主脂质代谢的影响，相关成果发表在《The Journal of Liquid Biopsy》。

研究采用三大关键技术：1）非靶向脂质组学分析A549-ACE2细胞感染不同毒株24小时后的脂质谱变化；2）TMT标记定量蛋白质组学检测宿主酶表达动态；3）聚焦斑块形成实验验证关键代谢通路抑制剂（如FB1、GSK2194069）的抗病毒效果。

【变异株对宿主脂质组的保守性重塑】
通过LC-MS/MS检测到443种脂质中，WA1、Delta和Omicron分别显著改变209、279和198种。三组均呈现高度一致的改变模式：多不饱和三酰甘油（TAG）增加8倍，特定磷脂酰肌醇（PI）如PI(42:9)显著上调，而二氢神经酰胺（dhCer）类增幅最高达16倍。值得注意的是，含4-反式双键的神经酰胺（Cer）增幅仅为dhCer的1/8，提示病毒可能特异性阻断去饱和过程。

【非刺突蛋白突变的代谢启示】
基因组分析显示OmicronBA.1的刺突蛋白突变达32处，但其非结构蛋白突变不足5处。脂质组对比发现，变异株间差异主要体现为变化幅度而非方向，如Delta对某些TAG的诱导弱于WA1。这种"形异质同"的特征暗示脂质重塑主要由保守的非刺突蛋白驱动。

【蛋白质组揭示代谢开关】
在8,339个检测蛋白中，脂质相关酶类变化最具特征性：1）鞘脂通路中，负调控因子ORMDL2和去饱和酶DES1表达下调，与dhCer堆积现象吻合；2）中性脂代谢中，脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A合成酶（AACS）上调，而溶酶体脂肪酶（LIPA）被抑制，共同促进TAG蓄积。抑制剂实验证实，阻断鞘脂合成（Myriocin）或脂肪酸合成（GSK2194069）可使病毒滴度下降75%，证明这些变化是病毒复制必需环节。

【代谢干预的临床价值】
该研究首次揭示不同变异株通过保守机制劫持宿主脂质网络：1）解除ORMDL2对鞘脂合成的抑制，产生富含dhCer的膜微环境；2）重构中性脂代谢平衡，通过"开源（增强FASN）节流（抑制LIPA）"策略扩大脂质储备。这些发现为开发广谱抗病毒药物指明新方向——靶向宿主代谢酶如FASN或DES1可能克服病毒变异带来的治疗抵抗。尤其值得注意的是，被病毒操纵的脂肪酸β氧化和鞘脂代谢通路与线粒体功能密切相关，这为解释长期COVID的代谢异常提供了分子线索。

这项研究不仅填补了变异株代谢研究空白，更开创性地建立脂质-蛋白质调控网络图谱，证明宿主代谢通路是比病毒刺突蛋白更稳定的干预靶点。未来研究可进一步探索病毒非结构蛋白（如nsp6）与宿主代谢酶的相互作用机制，以及代谢调节剂对长期COVID的改善效果。