高密度脂蛋白通过SR-B1受体介导的LPS降解途径抑制脓毒症炎症反应

为解决脓毒症中脂多糖(LPS)诱导的过度炎症反应问题，研究人员开展高密度脂蛋白(HDL)通过清道夫受体B类1型(SR-B1)调控IL-1β活化的机制研究。研究发现HDL通过SR-B1介导的内体-溶酶体途径促进LPS降解，抑制IL-1β激活；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib通过提升HDL水平增强该抗炎作用，显著改善内毒素血症小鼠生存率。该研究为脓毒症治疗提供了新的靶向策略。

　　

脓毒症作为感染引发的致命性全身炎症反应，其高死亡率始终是重症医学领域的重大挑战。尽管现有治疗手段不断进步，但针对过度炎症反应的调控仍是未解难题。近年来，流行病学数据显示低水平高密度脂蛋白(HDL)与脓毒症不良预后显著相关，但HDL如何参与免疫调控的细胞机制尚不明确。这一科学问题吸引了加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia)研究团队的关注，他们在《The Journal of Liquid Biopsy》发表的研究成果，揭示了HDL通过清道夫受体B类1型(Scavenger Receptor Class B Type 1, SR-B1)调控脂多糖(LPS)代谢的新机制。

研究团队采用多学科交叉方法展开探索：通过RAW 264.7和THP-1巨噬细胞模型进行体外机制研究，结合APOE*3-Leiden.CETP转基因小鼠构建内毒素血症模型；运用shRNA基因沉默、免疫荧光共定位、流式细胞术等技术分析SR-B1介导的LPS内吞途径；采用蛋白质印迹和ELISA检测炎症因子表达；通过病理评分系统评估器官损伤程度。

HDL抑制LPS诱导的宿主炎症
研究发现HDL以剂量依赖方式显著降低LPS刺激下巨噬细胞pro-IL-1β表达和活性IL-1β分泌，流式实验证实HDL能减少50%的LPS内吞。共聚焦显微镜显示HDL主要成分载脂蛋白A1(ApoA1)与SR-B1在溶酶体标志物LAMP1阳性区域共定位，提示HDL可能引导LPS进入降解途径。

SR-B1是LPS激活IL-1β的必要条件
通过化学抑制剂BLT-1和shRNA基因沉默证实，阻断SR-B1可使LPS诱导的IL-1β产生降低70%。有趣的是，虽然SR-B1是LPS内吞的关键受体，但LPS刺激24小时后通过溶酶体途径导致SR-B1降解，这种负反馈调节可能是细胞避免过度炎症的自我保护机制。

CETP抑制增强HDL抗炎效应
在THP-1单核细胞中，CETP抑制剂anacetrapib使ApoA1表达提升2.1倍。当与低剂量HDL(25 μg/ml)联用时，表现出协同效应——IL-1β分泌量比单用HDL减少40%，且该效应独立于LDL代谢途径。

改善内毒素血症生存率
动物实验显示，anacetrapib预处理使血清HDL-C水平升高1.8倍，肝脏IL-1β降低63%，显著减轻肺泡弥漫性损伤和肝细胞气球样变性。治疗组小鼠4小时生存率提高35%，病理评分显示肺损伤指数下降2.3分。

这项研究首次阐明HDL-SRB1轴在脓毒症中的双重调控机制：一方面SR-B1介导HDL结合的LPS内吞和溶酶体降解，阻断Toll样受体(TLR)信号通路激活；另一方面LPS诱导的SR-B1降解又避免炎症过度放大。CETP抑制剂通过维持循环HDL水平增强这一保护作用，为脓毒症治疗提供新思路——既不是单纯抑制炎症，也不是完全阻断病原识别，而是巧妙利用脂蛋白代谢途径重定向病原体清除。该发现不仅解释了流行病学中HDL与脓毒症预后的关联，更为开发以ApoA1模拟物或SR-B1调节剂为代表的新型抗炎药物奠定理论基础。