首个硝酸益康唑-没食子酸盐共晶实现理化性质与抗真菌效力的双重优化

为解决抗真菌药物益康唑(ENZ)溶解性差(0.005 g?L-1)和生物利用度低的问题，青岛科技大学研究人员创新性地利用没食子酸(GA)构建了首个ENZ+-GA--ENZ盐共晶。该晶体通过电荷辅助氢键N-H+···O-形成层状结构，同步提升溶解度和膜渗透性，分子静电势(MEP)计算和Hirshfeld表面(HS)分析证实其优化机制。抗真菌实验显示抑菌圈扩大且MIC值显著降低，分子对接揭示其与靶标结合增强。该研究为通过晶体工程技术优化抗真菌药物提供了新范式。

　　

真菌感染是全球重大健康威胁，每年造成250-380万人死亡。作为常用抗真菌药的益康唑(ENZ)虽广谱有效，但极低溶解度(0.005 g?L^-1)和潜在耐药性严重限制其疗效。传统纳米递药系统和结构修饰存在技术复杂、周期长等缺陷，而晶体工程技术通过调控分子排列可快速优化药物性能。

青岛科技大学的研究团队创新性地提出"双重复合优化"策略，选择天然酚酸没食子酸(GA)作为共晶配体，其兼具质子化位点和多重氢键结合位点。通过水辅助研磨法成功制备2:1摩尔比的ENZ⁺-GA^--ENZ盐共晶，单晶X射线衍射证实其为首个含电荷辅助氢键N-H⁺···O^-的ENZ盐共晶。研究采用密度泛函理论计算分子静电势(MEP)，通过Hirshfeld表面(HS)分析分子间作用力，结合体外溶出、渗透实验和抗真菌活性检测，并运用分子 docking 模拟靶标结合机制。

设计原理
GA的酚羟基与ENZ的咪唑氮通过质子转移形成离子键，同时羧基与ENZ羟基形成中性氢键。这种混合作用使亲水基团内敛排列促进溶剂结合，疏水片段外展利于跨膜渗透。

结构特征
晶体堆积密度较纯ENZ降低12%，电荷辅助氢键N-H⁺···O^-(1.68 ?)与中性氢键O-H···O(1.85 ?)构成三维网络。MEP计算显示GA引入使ENZ⁺静电势提升25%，HS分析证实强接触减少32%。

性能优化
溶解度和渗透性分别提高8.7倍和3.2倍。对白色念珠菌的抑菌圈直径扩大2.1倍，MIC值从4 μg/mL降至0.5 μg/mL。分子 docking 显示GA增强与CYP51酶活性位点结合(结合能-9.8 kcal/mol)。

该研究开创性地将酚酸营养素GA用于抗真菌药物优化，证实盐共晶技术可同步改善药物理化性质和生物活性。ENZ⁺-GA^--ENZ的结构设计为克服唑类药物溶解度障碍提供了新思路，其"双重复合优化"策略可拓展至其他抗菌药物开发。论文发表于《Journal of Molecular Structure》，获青岛市博士后应用研究项目(QDBSH20220202181)和青岛市自然科学基金(25-1-1-22-zyyd-jch)支持。