新型噻唑-吡唑啉酮杂合体的设计合成、表征及其抗癌抗菌与DNA保护活性研究

针对现有抗癌抗菌药物存在的毒性大、选择性差及耐药性等问题，印度中央大学(CUH)研究团队设计合成了13种新型噻唑-吡唑啉酮杂合体(5a-m)。通过X射线衍射确证结构，发现化合物5h对A549肺癌细胞具有优异抗增殖活性(IC50 37.83±0.6 μM)，选择性指数(SI)>3；5l对金黄色葡萄球菌(MIC 0.16 μg/ml)展现超强抗菌活性。分子对接证实其与癌症靶标强结合，ADMET分析显示良好药代特性，为开发多靶点药物提供新思路。

　　

在癌症成为全球第二大死因的背景下，现有抗癌药物普遍面临毒性大、选择性差和耐药性三大难题。与此同时，抗生素耐药性(AMR)的蔓延使得常见病原体感染治疗愈发棘手。更令人担忧的是，紫外线辐射导致的DNA损伤可能引发早衰、色素沉着甚至癌变。面对这些挑战，杂环化合物因其结构多样性和广谱生物活性，成为药物研发的重要突破口。

印度中央大学(CUH)的研究团队将目光聚焦于噻唑和吡唑啉酮这两种具有显著生物活性的五元氮杂环。噻唑核存在于维生素B₁、青霉素等多种重要药物中，而吡唑啉酮则是塞来昔布等抗炎药的关键药效团。通过巧妙的分子杂交策略，研究人员设计合成了一系列同时包含这两个优势结构的全新化合物。相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》上，为多靶点药物开发提供了新思路。

研究采用汉茨噻唑合成法构建杂合体骨架，通过单晶X射线衍射确证了Z型构型。抗癌评价选用A549肺癌细胞和Vero正常细胞，抗菌测试涵盖金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等临床常见菌株。DNA保护实验采用紫外照射模型，结合分子对接和ADMET（药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测进行机制探索。

【化学合成】
成功制备13个新型(5a-m)杂合体，收率良好。单晶分析显示产物为Z型构型，4-氯-3-三氟甲基苯基通过腙键与吡唑啉酮相连，这种特殊结构可能增强生物活性。

【抗癌活性】
5h对A549细胞抑制最强(IC₅₀ 37.83±0.6 μM)，优于卡铂。关键发现是多个化合物(5h,5c,5d,5l)的选择性指数(SI)>3，显示对癌细胞的特异性杀伤，这可大幅降低传统化疗的毒副作用。

【抗菌活性】
5l对金黄色葡萄球菌的MIC值达0.16 μg/ml，5h对大肠杆菌MIC为0.383 μg/ml，均显著优于氨苄西林。三氟甲基的引入可能通过增加脂溶性提升抗菌效果。

【DNA保护】
所有化合物在50 μg/ml浓度下均表现出紫外线防护能力，这种"防晒"特性使其在预防光老化方面具有潜在应用价值。

【分子对接与ADMET】
计算模拟显示化合物与EGFR（表皮生长因子受体）等癌症靶标强结合，ADMET预测提示良好的口服生物利用度和安全性。

这项研究的重要意义在于：首次系统评价了噻唑-吡唑啉酮杂合体的多靶点活性，特别是发现5h兼具抗癌选择性和DNA保护功能。三氟甲基和氯原子的协同作用为抗耐药菌药物设计提供了新思路。Vinod Kumar团队通过构效关系分析指出，4-苯基取代的噻唑环与1位吡唑环的连接方式是增强活性的关键。这些发现不仅为后续药物开发奠定了坚实基础，更展示了杂环杂交策略在解决药物选择性难题方面的独特价值。