新型异噁唑-吡咯烷酮衍生物的合成、晶体结构及多靶点分子对接研究：抗癌与神经活性先导化合物的发现

研究人员针对氮杂环药物开发需求，通过1,3-偶极环加成反应合成新型化合物CDPO（产率40%），采用X射线衍射（XRD）和Hirshfeld表面分析解析晶体结构（空间群P-1），结合DFT计算（HOMO-LUMO能隙5.086 eV）和分子对接（AutoDock 4.2）发现其对CYP3A4（-6.32 kcal/mol）和CYP1A2（-6.12 kcal/mol）的强结合力，ADMET预测显示良好血脑屏障穿透性，为多靶点抗癌/神经药物设计提供新骨架。

　　

在当今药物研发领域，氮杂环化合物因其独特的生物活性成为"明星分子"，其中吡咯烷-2-酮衍生物更是因其广谱药理作用备受关注。然而，如何通过结构修饰获得兼具抗癌和神经调节活性的多靶点药物，仍是药物化学家面临的重大挑战。Mohammed V University（摩洛哥穆罕默德五世大学）的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表的研究，为这一领域带来了突破性进展。

研究团队采用1,3-偶极环加成这一"分子乐高"技术，巧妙地将1-乙烯基吡咯烷-2-酮与2-氯苯基腈氧化物拼接，构建出结构新颖的CDPO化合物。该研究融合了单晶X射线衍射（XRD）、密度泛函理论（DFT）计算与分子对接三大技术手段：通过XRD解析晶体三斜晶系结构（空间群P-1，晶胞体积636.33 ?³）；采用B3LYP/6-311G(d,p)基组进行理论计算验证结构参数（如C=O键长1.218 ?）；运用AutoDock 4.2对6种靶蛋白进行虚拟筛选，并通过1.835 ?的RMSD值验证对接可靠性。

【晶体结构揭示分子组装密码】
单晶分析显示CDPO通过N-H···O氢键（键长2.086 ?）和π-π堆积作用（间距3.956 ?）形成三维网络，Hirshfeld表面分析定量揭示H···H（40.5%）和O···H（20.1%）接触是晶体稳定的主要驱动力。

【电子特性预示反应活性】
DFT计算显示该化合物具有5.086 eV的较大HOMO-LUMO能隙，电离势6.844 eV，亲电性指数3.640 eV，这些电子特性参数表明其可能通过电荷转移机制与生物靶点相互作用。

【多靶点作用谱系】
分子对接发现CDPO与细胞色素P450家族成员结合最强：CYP3A4（结合能-6.32 kcal/mol，K_i=23.4 μM）和CYP1A2（-6.12 kcal/mol，K_i=32.8 μM），与毒蕈碱M2受体（-5.36 kcal/mol）和5-HT_2B血清素受体（-5.14 kcal/mol）呈中等结合，而与组胺H1受体（-3.04 kcal/mol）作用较弱，这种独特的作用谱提示其可能通过调控药物代谢酶和神经递质受体发挥多重药理效应。

【成药性预测】
ADMET分析显示CDPO具有81.3%的肠道吸收率和0.98的血脑屏障穿透系数（logBB），但需注意其CYP抑制特性可能带来的药物-药物相互作用风险。

这项研究不仅提供了结构精确表征的新型杂环化合物，更通过"结构-性质-活性"三位一体的研究策略，揭示了CDPO作为多靶点调节剂的潜力。特别是其对CYP450酶的双重作用模式，既可能直接抑制肿瘤细胞药物代谢（抗癌），又能影响神经递质代谢（神经调节），为开发抗肿瘤-神经精神疾病共病治疗药物提供了创新思路。研究团队建议后续应开展体外细胞毒性和药代动力学实验，以验证其实际治疗价值并评估脱靶风险。