综述：铁死亡在癌症中的作用：揭示线粒体的多功能性

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在癌症中的调控机制，特别聚焦线粒体在铁代谢、能量生成及脂质过氧化中的核心作用。文章详细解析了GPX4、FSP1-CoQ10、GCH1-BH4等关键通路，并探讨了靶向铁死亡克服肿瘤耐药（如化疗抵抗）的潜力，为癌症治疗提供了新视角。

　　

背景

铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化为特征，区别于凋亡、坏死等其他死亡方式。2012年由Stockwell团队首次提出后，其与癌症的关联成为研究热点。铁死亡细胞呈现独特的线粒体形态变化，如嵴减少、膜破裂，但无凋亡小体形成。生化层面，谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活导致脂质过氧化物积累，通过芬顿反应催化活性氧（ROS）生成，最终引发细胞死亡。

铁死亡的调控机制

脂质代谢

脂质过氧化是铁死亡的核心事件，多不饱和脂肪酸（PUFAs）是其主要底物。ACSL4和LPCAT3介导PUFA整合为膜磷脂（PUFA-PLs），而脂氧合酶（LOX）直接催化PUFA氧化生成磷脂氢过氧化物（PLOOH）。单不饱和脂肪酸（MUFAs）通过替代PUFA抑制氧化，而ACSL4缺失可抵抗铁死亡。

胱氨酸/GSH/GPX4轴

GPX4是铁死亡的关键抑制因子，利用GSH还原脂质过氧化物。系统X_c^-（由SLC7A11和SLC3A2组成）介导胱氨酸摄取以合成GSH。抑制X_c^-（如erastin）或直接靶向GPX4（如RSL3）均可诱导铁死亡。

FSP1-CoQ₁₀系统

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）独立于GPX4，通过还原泛醌（CoQ₁₀）为泛醇（CoQ₁₀H₂）清除脂质自由基。FSP1缺失或抑制剂（如FIN56）可增强铁死亡敏感性。

线粒体的核心作用

线粒体作为铁代谢和能量生成枢纽，通过以下途径调控铁死亡：

1. 能量代谢：三羧酸循环（TCA）代谢物（如α-酮戊二酸）和电子传递链（ETC）活性促进ROS生成。
2. 铁代谢：线粒体铁转运蛋白（如mitoferrin-1/2）和铁硫簇（Fe-S）合成酶（如NFS1）调节铁稳态，影响芬顿反应。
3. 动力学与自噬：线粒体融合蛋白（MFN1/2、OPA1）和分裂蛋白（DRP1）失衡导致铁释放，而线粒体自噬（如PINK1/Parkin通路）清除受损线粒体以抑制铁死亡。

铁死亡与肿瘤治疗

铁死亡诱导可克服凋亡抵抗，尤其在间质型肿瘤细胞中。例如：

• 化疗增敏：p53通过抑制SLC7A11增强铁死亡，而BAP1突变通过表观调控SLC7A11促进肿瘤进展。
• 免疫治疗：CD8⁺ T细胞分泌IFNγ抑制SLC7A11，增强脂质过氧化。
• 靶向策略：DHODH抑制剂（如brequinar）通过线粒体CoQ₁₀途径诱导铁死亡，与GPX4抑制联用效果更佳。

挑战与展望

尽管铁死亡在癌症治疗中潜力巨大，但其双重性（如神经退行性疾病中的毒性）需谨慎评估。未来需解决线粒体靶向特异性、铁死亡挽救机制等问题，以推动临床转化。