鼻内给药依达拉奉通过靶向神经炎症和氧化应激减轻小鼠脑出血后脑损伤的研究

本研究针对脑出血(ICH)后缺乏有效治疗手段的临床难题，通过鼻内给药途径探索自由基清除剂依达拉奉(EDA)的神经保护作用。结果表明，EDA能显著改善神经功能缺损，减少脑水肿和血肿体积，并通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞活化(Iba-1/GFAP)、维持血脑屏障完整性(ZO-1/occludin)及调节氧化应激指标(MDA/SOD/GSH-PX)发挥多靶点保护作用，为ICH治疗提供了新型给药策略。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作为卒中中最凶险的亚型，占全球卒中发病的12%-20%，每年导致超200万人死亡或残疾。尽管医疗技术不断进步，但血肿清除后的继发性脑损伤仍是临床治疗的"盲区"——当红细胞裂解释放的血红蛋白引发铁过载和活性氧(ROS)风暴，激活的小胶质细胞(Iba-1⁺)和星形胶质细胞(GFAP⁺)会掀起神经炎症与氧化应激的"双重海啸"，最终摧毁血脑屏障(BBB)的紧密连接蛋白(ZO-1/occludin)。面对这一困境，郑州大学第二附属医院的研究团队独辟蹊径，将临床用于缺血性卒中的自由基清除剂依达拉奉(Edaravone, EDA)通过鼻内给药途径应用于ICH小鼠模型，相关成果发表在《Journal of Neurorestoratology》。

研究采用胶原酶VII诱导的ICH小鼠模型，通过mNSS神经评分、转角测试等行为学评估，结合脑水含量测定、Evans blue渗透实验、Western blot和免疫荧光等关键技术，系统评价了鼻内EDA(3 mg/kg)的干预效果。96只C57BL/6小鼠被随机分为假手术组、ICH+溶剂对照组和ICH+EDA治疗组，在出血后2小时开始每12小时鼻腔给药20μL(每鼻孔5μL)。

3.1 EDA改善神经功能缺损
行为学检测显示，EDA治疗组在24小时和72小时的mNSS评分(9.00±1.41 vs 14.17±1.72)和转角测试正确率(65.67±4.18% vs 76.33±6.62%)显著优于对照组，同时脑水含量从83.83±2.64%降至77.33±3.08%，证实EDA能快速穿透血脑屏障发挥保护作用。

3.2 EDA减轻脑损伤和细胞凋亡
TUNEL染色揭示EDA使血肿周围凋亡细胞减少38%(24.62±1.48 vs 39.22±2.05)，血肿体积缩小27%(10.85±0.79 mm³ vs 14.92±1.07 mm³)，H&E染色显示脑组织病理损伤明显减轻。

3.3 EDA保护血脑屏障
Western blot检测发现EDA使紧密连接蛋白occludin表达提升23%(1.16±0.06 vs 0.94±0.06)，Evans blue渗出量降低50%(1.68±0.19 μg/mL vs 3.33±0.27 μg/mL)，表明其能有效维护BBB结构完整性。

3.4 EDA抑制神经炎症
免疫荧光显示EDA使活化小胶质细胞(Iba-1⁺)数量减少46%(46.0±4.24 vs 84.5±5.2)，星形胶质细胞(GFAP⁺)减少39%(57.75±4.03 vs 95.0±6.68)，证实其具有显著抗炎效应。

3.5 EDA缓解氧化应激
生化检测表明EDA使超氧化物歧化酶(SOD)活性提升46%(147.44±7.4 U/mg vs 101.06±9.93 U/mg)，丙二醛(MDA)含量下降59%(0.42±0.15 nmol/mg vs 1.03±0.11 nmol/mg)，总抗氧化能力(T-AOC)提高14%，展现强大的自由基清除能力。

这项研究首次证实鼻内给予EDA可通过"一箭三雕"机制——抑制神经炎症、清除自由基、保护血脑屏障，有效对抗ICH后继发性损伤。相较于传统静脉给药，鼻内途径具有无创、高效、绕过血脑屏障等独特优势。尽管在信号通路探索(如NF-κB/NLRP3)和长期疗效评估方面仍需深化，但该成果为临床ICH治疗提供了极具转化价值的新策略，也为其他中枢神经系统疾病的给药方式创新提供了重要参考。