综述：基于肿瘤细胞死亡机制的光疗药物设计策略研究进展

这篇综述系统梳理了光动力疗法（PDT）的最新研究进展，重点探讨了基于凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬（autophagy）等细胞死亡机制的新型光敏剂设计策略，为开发靶向性强、副作用小的智能PDT系统提供了理论依据。

　　

光动力疗法的细胞死亡机制解析

光动力疗法（PDT）通过光敏剂（photosensitizer）在特定波长光照下产生活性氧（ROS），诱导肿瘤细胞发生程序性死亡。近年研究发现，PDT主要通过三种经典途径发挥作用：线粒体途径介导的凋亡（apoptosis）、细胞膜破裂导致的坏死（necrosis）以及溶酶体途径触发的自噬（autophagy）。其中凋亡途径因具有高度可控性而成为研究热点，典型特征包括caspase-3激活和DNA片段化。

光敏剂设计的突破性进展

新一代光敏剂设计聚焦于靶向性改造： 1. 线粒体靶向型通过修饰三苯基膦（TPP）阳离子，使药物富集于肿瘤细胞线粒体，促发凋亡 2. 自噬调控型利用纳米载体搭载雷帕霉素（rapamycin）类似物，特异性激活LC3-II蛋白 3. pH响应型在肿瘤微酸环境中释放活性成分，通过坏死途径快速杀伤细胞 值得关注的是，金属有机框架（MOF）材料负载的光敏剂实现了单线态氧（¹O₂）产率提升300%的突破。

临床转化面临的挑战

现有疗法存在三大瓶颈： - 组织穿透深度限制：630-850nm光波难以到达深层肿瘤 - 缺氧微环境导致ROS生成效率下降 - 自噬的双向调节作用可能促进肿瘤耐药 针对这些问题，研究者正探索基于铁死亡（ferroptosis）和免疫原性细胞死亡（ICD）的新型机制，其中含硒光敏剂诱导的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活显示出独特优势。

智能PDT系统的未来方向

前沿研究集中在多模态联合治疗： • 光热-光动力协同系统采用金纳米棒增强局域表面等离子体共振（LSPR）效应 • 免疫检查点抑制剂联合PDT显著提升CD8⁺T细胞浸润 • 人工智能辅助的光剂量调控系统实现实时疗效监测 这些创新策略为突破传统PDT的治疗瓶颈提供了全新思路。