SKIC3基因新型变异导致毛发-肝-肠综合征合并血色素沉着症的分子机制研究

本研究报道了一例携带SKIC3基因新型复合杂合变异(NM_014639.4:c.815_816del p.(Gly272AlafsTer9)和NM_014639.4:c.2284G>A p.(Gly762Arg))的新生儿病例，该患者表现出毛发-肝-肠综合征(THES)典型症状并伴有新生儿血色素沉着症。通过全外显子测序和病理分析，研究人员首次揭示了SKIC3基因变异与铁代谢异常的潜在关联，为理解THES的分子机制提供了新线索。研究成果发表于《Human Genome Variation》。

　　

在罕见病研究领域，毛发-肝-肠综合征(Tricho-hepato-enteric syndrome, THES)一直是个令人困惑的医学难题。这种常染色体隐性遗传病由SKIC3(TTC37)或SKIC2(SKIV2L)基因突变引起，全球发病率仅约百万分之一。患者通常表现为顽固性腹泻、羊毛状头发、生长受限和肝病，但临床表现存在显著异质性。更令人费解的是，部分THES患者会并发新生儿血色素沉着症——一种以严重肝病和肝外铁沉积为特征的致命并发症。然而，SKIC3基因缺陷如何导致铁代谢紊乱，这一机制至今仍是未解之谜。

针对这一科学问题，来自日本的研究团队报道了一例具有典型THES临床表现并伴有新生儿血色素沉着症的病例。该研究通过全外显子测序技术，首次鉴定出SKIC3基因的两个新型变异：一个来自母亲的移码变异NM_014639.4:c.815_816del p.(Gly272AlafsTer9)，和一个来自父亲的错义变异NM_014639.4:c.2284G>A p.(Gly762Arg)。这些发现为理解THES的分子病理机制提供了重要线索，相关成果发表在《Human Genome Variation》期刊上。

研究人员采用了多种关键技术方法开展研究：首先通过全外显子测序进行家系分析，结合Sanger测序验证变异；利用多种生物信息学工具(CADD、SIFT、PROVEAN和MutationTaster)对变异进行致病性预测；通过尸体解剖获取组织样本，采用特殊染色(HE染色、Azan染色、Hall染色和铁染色)进行病理学分析；同时参考ACMG指南对变异进行临床分类。

临床和病理学发现

研究报道的患儿在妊娠29周+6天时因胎儿生长受限(FGR)通过剖宫产出生，出生体重仅702克(-3.5 s.d.)。出生后出现严重贫血、低血糖和胆汁淤积性肝病，最终因肝衰竭在49日龄时死亡。患儿具有THES的典型特征：羊毛状头发、宽额头(图1b)和顽固性腹泻。尸检显示肝脏广泛纤维化(图1c-e)，肝细胞大量缺失伴胆管增生。值得注意的是，铁染色证实肝细胞(图1g)、胰腺(图1h)和脾脏(图1i)存在明显的含铁血黄素沉积，符合新生儿血色素沉着症的诊断标准。

遗传学分析

家系全外显子测序发现患儿携带SKIC3基因两个新型变异：移码变异c.815_816del导致第272位甘氨酸变为丙氨酸并产生提前终止密码子(p.Gly272AlafsTer9)，该变异被归类为"致病性"；错义变异c.2284G>A导致第762位甘氨酸变为精氨酸(p.Gly762Arg)，经多种预测工具判定为"可能致病性"。这两个变异在gnomAD数据库中均未见报道，符合THES的常染色体隐性遗传模式。

讨论与意义

这是首例经基因确诊的THES合并新生儿血色素沉着症病例。研究提出了SKIC3缺陷导致铁代谢紊乱的潜在机制：SKIC3作为超级杀手(SKi)复合物的组成部分，参与RNA监视系统。果蝇研究表明，其同源基因ski3缺失会导致线粒体功能障碍，而线粒体在铁代谢中起关键作用。这提示SKIC3变异可能通过影响线粒体功能间接导致血色素沉着症。

该研究具有重要临床价值：首先，扩大了THES的基因变异谱，为产前诊断和遗传咨询提供了新依据；其次，揭示了THES与铁代谢异常的潜在关联，为理解疾病严重程度的决定因素提供了线索；最后，提出的线粒体功能障碍假说为后续机制研究指明了方向。鉴于THES合并血色素沉着症患者预后极差(报道的5例中4例在6月龄内死亡)，这些发现对早期干预和精准治疗具有重要指导意义。

未来研究需要进一步阐明SKIC3在铁代谢中的具体作用机制，探索SKIC3变异与线粒体功能、铁调节蛋白表达的关系，为开发靶向治疗策略奠定基础。同时，建立更大规模的THES患者队列，将有助于更全面地评估基因型-表型相关性，改善这类罕见病患者的临床管理。