当代整合风险评估中传统hERG研究数据的价值——解析实验方案与阳性对照差异的风险控制

本研究针对ICH S7B指南更新后"传统方案"与"修订方案"在hERG钾通道评估中的差异问题，通过系统比较5种阳性对照药物（terfenadine、cisapride等）在两种实验条件下的IC50数据及3627例历史测试结果，证实传统方案（60 nM terfenadine对照）与现行最佳实践方案在hERG抑制效价评估上无显著差异，为药物研发中历史数据的合理利用提供了重要循证依据。

　　

在药物研发领域，人类ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道的抑制评估一直是心脏安全性评价的核心环节。自2005年ICH S7B指南实施以来，药物致QT间期延长的风险防控已成为新药临床前研究的必修课。然而随着2022年ICH S7B问答文件的发布，新引入的"最佳实践"建议与既往实验室沿用的传统方案在温度控制、电压钳制协议和阳性对照选择等方面存在细微差异，这给制药企业带来一个现实困境：是否需要为符合新规而重复开展耗时费力的hERG实验？

Charles River Laboratories（原ChanTest）的研究团队在《Journal of Pharmacological and Toxicological Methods》发表的研究给出了关键答案。该机构作为全球最早提供hERG检测服务的商业实验室之一，积累了20余年超过4000例测试数据的独特优势。研究人员系统比较了dofetilide、moxifloxacin等5种经典阳性对照药物在"传统方案"与"修订方案"下的表现，特别聚焦于60 nM terfenadine这一历史常用对照的3627例单浓度测试数据。

研究采用全细胞膜片钳技术（whole-cell patch clamp），在表达hERG通道的HEK-293细胞系上完成。关键方法包括：1）两种实验方案的温度与电压钳制参数对比；2）5种阳性对照药物的浓度-效应曲线测定；3）大样本历史数据（2002-2018年）的荟萃分析。所有实验均遵循GLP规范，数据来自同一实验室确保可比性。

【结果】
药物测试
研究证实terfenadine、cisapride等阳性对照的hERG IC₅₀在两种方案间无统计学差异（P>0.05），尽管"修订方案"下数据变异系数略高（15-20% vs 10-15%）。

讨论
3627例历史数据显示，60 nM terfenadine产生的hERG电流抑制率与基于IC₅₀和Hill斜率的预测值高度吻合（R²=0.92），证明传统方案具有出色的时间稳定性。

结论
研究团队通过Richard W. Daniels等作者指出，采用terfenadine作为阳性对照的传统hERG方案与现行最佳实践在敏感性上无本质差异。这一发现使制药企业可避免不必要的重复实验，仅需在整合风险评估中说明方案差异即可。

该研究的核心价值在于首次用大样本数据验证了hERG评估体系的稳健性。正如Derek J. Leishman强调的，实验室间2.1倍的IC₅₀正常波动范围远大于方案差异带来的影响。这一结论不仅节省研发成本，更对监管科学的灵活实施具有启示意义——在遵循科学本质的前提下，适度保留经过验证的传统方法可能比机械追求形式合规更具实践价值。