克罗恩病新型血清标志物MXRA5的发现：预测疾病活动度及英夫利昔单抗内镜应答的突破性研究

为解决克罗恩病(CD)内镜监测依从性差、现有生物标志物(如CRP)特异性不足的临床痛点，温州医科大学附属第二医院团队通过LC-MS/MS蛋白质组学筛选出384个差异表达蛋白，首次验证基质重塑相关蛋白5(MXRA5)在血清中的表达水平与疾病活动度(SES-CD评分)呈负相关(r=?0.33)，其联合CRP可显著提升鉴别效能(AUC=0.89)。更突破性地发现基线MXRA5水平可预测英夫利昔单抗(IFX)治疗的内镜应答率(OR=1.018)，为CD精准诊疗提供新工具。

　　

克罗恩病作为一种慢性复发性肠道炎症性疾病，其诊疗过程中面临两大核心挑战：一是传统内镜评估虽为金标准，但反复检查导致患者依从性下降；二是现有血液标志物如C反应蛋白(CRP)虽广泛应用，但其49%的敏感性难以准确反映黏膜愈合状态。更棘手的是，临床亟需能预测生物制剂(如英夫利昔单抗)疗效的指标以指导个体化治疗。这些瓶颈问题严重制约着克罗恩病的精准管理。

针对这一临床困境，温州医科大学附属第二医院消化内科的研究团队开展了一项创新性研究。他们采用"组织-血清"双向验证策略：首先通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术对比10例活动期克罗恩病患者炎症与非炎症肠黏膜的蛋白质组差异，锁定384个差异表达蛋白；进而筛选出4个候选分泌蛋白(MXRA5、AZU/HBP、CRYAB、DEFA3)，在74例患者队列中通过ELISA验证其血清表达水平与疾病活动的关联。这项开创性成果发表在《Journal of Translational Autoimmunity》上，首次揭示基质重塑相关蛋白5(MXRA5)作为跨组织-血液的"分子桥梁"，在克罗恩病活动度评估和疗效预测中的双重价值。

研究关键技术路线清晰：蛋白质组学阶段采用高分辨率Orbitrap Fusion Lumos质谱仪进行DDA扫描；临床验证阶段纳入43例活动期和31例缓解期患者血清样本，采用标准化IFX治疗方案(0-2-6周诱导，每8周维持)；内镜应答定义为第24周SES-CD评分降低≥50%。生物信息学分析采用STRING数据库构建蛋白互作网络，KEGG通路富集揭示补体凝血级联等关键通路。

研究结果呈现三大突破：

3.1 差异蛋白图谱特征
炎症肠黏膜中鉴定出196个上调蛋白和188个下调蛋白，KEGG分析显示补体凝血级联、吞噬体等通路显著激活。热图和PCA分析证实炎症/非炎症组织的明确分型，其中MXRA5在炎症部位表达升高2.3倍(P<0.01)。

3.3 血清标志物验证
MXRA5展现独特"双相表达"特征：虽在炎症组织中高表达，但其血清水平在缓解期显著高于活动期(396.6 vs 252.1 ng/mL，P<0.001)。这种看似矛盾的现象提示MXRA5可能参与黏膜修复反馈机制。值得注意的是，其与SES-CD评分呈显著负相关(r=?0.33)，ROC曲线显示单独鉴别效能达AUC=0.80，与CRP联用提升至0.89。

3.4 疗效预测价值
在IFX治疗队列中，应答者基线MXRA5水平显著高于无应答者(270.5 vs 184.0 ng/mL)。多因素分析证实MXRA5(OR=1.018)和肛周病变(OR=0.169)是独立预测因子，提示该指标可纳入现有疗效预测模型。

讨论部分深入阐释了MXRA5的生物学意义：作为含12个免疫球蛋白样结构域的ECM调控蛋白，其可能通过抑制TGF-β1信号通路发挥抗纤维化作用。这与克罗恩病特征性的基质重塑病理过程高度契合。相比传统标志物，MXRA5的创新性体现在：①组织-血清表达模式反映疾病转归动态；②突破现有标志物仅评估炎症的局限，兼具愈合监测功能；③首次实现IFX疗效的血液预测。

该研究也存在样本量有限、纵向监测点不足等局限，但为克罗恩病管理提供了全新视角：MXRA5有望成为连接炎症活动评估与治疗应答预测的"一体化"标志物，其临床应用将显著减少不必要的内镜检查，优化生物制剂使用策略。未来需开展多中心研究验证其预测效能，并深入探索MXRA5在肠黏膜修复中的分子机制，为开发靶向治疗提供新思路。