CEACAM5特异性纳米抗体在侵袭性前列腺癌中的快速诊断成像与靶向免疫毒素治疗

本研究针对侵袭性变异前列腺癌(AVPC)缺乏有效治疗靶点的难题，开发了靶向CEACAM5的高亲和力纳米抗体B12。通过噬菌体文库筛选获得B12后，研究人员构建了B12-PE38免疫毒素，在AVPC异种移植模型中实现了24小时内快速肿瘤成像，并显著抑制了包括骨转移模型在内的肿瘤进展。该研究为CEACAM5阳性AVPC提供了新型诊疗一体化策略，填补了当前NEPC（神经内分泌前列腺癌）和DNPC（双阴性前列腺癌）治疗空白。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，当疾病进展至晚期阶段，往往会演变为更具侵袭性的亚型——侵袭性变异前列腺癌(Aggressive variant prostate cancer, AVPC)。这类肿瘤包括神经内分泌前列腺癌(NEPC)和双阴性前列腺癌(DNPC)，它们对传统激素治疗和化疗均表现出显著耐药性，患者预后极差。更棘手的是，目前临床常用的前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向治疗对这类肿瘤往往无效，因为AVPC通常不表达PSMA。面对这一临床困境，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

南方医科大学附属第三医院、南方医院等机构的研究人员将目光投向了癌胚抗原相关细胞粘附分子5(Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5, CEACAM5)。这一靶点在多种上皮性恶性肿瘤中已有研究，但在前列腺癌领域尚未充分探索。研究人员发现CEACAM5在AVPC亚型中呈现特异性高表达，尤其是在NEPC和DNPC中，这使其成为极具潜力的治疗靶点。相关研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。

研究团队采用了多项关键技术：通过噬菌体展示技术从驼源天然文库中筛选CEACAM5特异性纳米抗体；利用表面等离子共振(SPR)和细胞ELISA验证抗体亲和力；构建B12-PE38免疫毒素并进行体内外抗肿瘤评价；建立PC3细胞源性异种移植(CDX)和患者源性异种移植(PDX)模型；开发近红外荧光成像系统评估肿瘤靶向性；采用微型CT分析骨转移模型治疗效果。

主要研究结果

CEACAM5在AVPC中的表达特征
通过免疫荧光和流式细胞术证实，CEACAM5在代表DNPC的PC3细胞系中表达率为24.1%，在NEPC细胞系NCI-H660中高达100%，而在激素敏感型前列腺癌细胞系中几乎不表达。临床样本分析显示，50%的NEPC病例(2/4)呈现CEACAM5阳性，但在良性前列腺增生和普通前列腺癌组织中未见表达。

纳米抗体B12的筛选与鉴定
经过三轮噬菌体文库筛选获得的B12纳米抗体，其与CEACAM5的解离常数(KD)为66.53 nM。特异性实验表明，B12对CEACAM家族其他成员(CEACAM1/3/6/8)几乎无交叉反应。当与近红外染料IR800偶联后，B12-IR800能在注射后24小时内实现PC3肿瘤的特异性显像，肿瘤/背景比值显著高于对照组。

B12-PE38免疫毒素的抗肿瘤效应
体外实验显示，B12-PE38能以浓度依赖方式被PC3细胞内化，对CEACAM5阳性细胞系的半数抑制浓度(IC₅₀)显著低于对照组。在PC3异种移植模型中，0.6 mg/kg剂量的B12-PE38使肿瘤生长抑制率达68.5%。更值得注意的是，在模拟骨转移的胫骨内移植模型中，B12-PE38治疗组的骨矿物质密度提高2.3倍，病理分析显示肿瘤/骨髓面积比降低61%。

联合治疗策略
当B12-PE38(0.4 mg/kg)与多西他赛(2.5 mg/kg)联用时，在PDX模型中产生了协同效应：联合组肿瘤体积仅为单药组的40%，小鼠中位生存期延长127%。这种协同作用为临床难治性AVPC提供了新的治疗选择。

研究意义与展望
该研究首次将纳米抗体技术应用于CEACAM5阳性AVPC的诊疗一体化：一方面，B12-IR800实现了24小时内快速成像，克服了传统抗体需要3-4天显像的局限；另一方面，B12-PE38免疫毒素展现了良好的肿瘤靶向性和显著的抗肿瘤活性，特别是在骨转移这一临床难题上取得突破。

从转化医学角度看，由于CEACAM5靶向药物在其他癌种已有临床探索，本研究发现的B12纳米抗体可快速进入临床转化通道。未来研究可进一步探索B12在免疫PET、手术导航等领域的应用，以及其与免疫检查点抑制剂的联合潜力。这项研究为AVPC这一"无药可治"的疾病提供了新的希望，也为实体瘤的纳米抗体药物开发提供了重要范例。