基于生物活性脂质纳米颗粒递送ERK抑制剂协同抗血管生成治疗口腔鳞癌的研究

针对口腔鳞癌(OSCC)中ERK信号异常激活及单药治疗局限性，中山大学团队创新性构建了兼具抗血管生成功能的DPPA脂质纳米颗粒(NP-AE)，通过靶向递送ERK1/2抑制剂MK8353，在舌原位移植瘤和PDX模型中证实其可同步抑制ERK磷酸化与Angptl2/VEGFA表达，为OSCC联合治疗提供新策略。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部最常见的恶性肿瘤之一，五年生存率长期徘徊在50%左右。这种疾病的治疗困境主要源于两个关键因素：一是细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路的异常激活，该通路通过调控细胞周期和生存相关基因转录促进肿瘤进展；二是肿瘤组织内异常丰富的血管网络，为癌细胞提供源源不断的营养供应。尽管靶向ERK的小分子抑制剂如MK8353已在临床试验中显示出潜力，但口服给药面临的生物利用度低、全身毒性等问题严重限制了其应用。与此同时，抗血管生成单药治疗也面临耐药性和肿瘤复发的挑战。这种"双刃剑"困境促使科学家们思考：能否通过创新递送系统实现"双通路协同打击"？

中山大学孙逸仙纪念医院的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表的最新研究中，给出了令人振奋的解决方案。他们巧妙利用具有天然抗血管生成活性的二棕榈酰磷脂酸(DPPA)作为载体，构建了负载MK8353的生物活性纳米颗粒NP-AE。这种"一石二鸟"的设计不仅解决了药物递送难题，更通过载体本身的治疗功能实现了协同增效。

研究团队采用四项关键技术方法开展攻关：1) 通过纳米沉淀法构建粒径110 nm的DPPA-MK8353复合纳米颗粒；2) 利用4D Smart DIA蛋白质组学技术解析DPPA抗血管机制；3) 建立荧光素酶标记的SCC-7细胞舌原位移植瘤模型；4) 采用OSCC患者来源异种移植(PDX)模型验证临床转化潜力。

NP-AE的构建与表征
通过优化DPPA与MK8353的质量比(10:1)，研究人员成功制备出单分散球形纳米颗粒，透射电镜显示其直径约110 nm，紫外吸收峰259 nm证实药物成功装载。体外释放实验显示NP-AE具有缓释特性，48小时释放70-80%药物，显著优于游离药物。

体外抗肿瘤与抗血管效应
NP-AE在CAL-27和SCC-7细胞中展现出更强的促凋亡作用(总凋亡率≈41%)，克隆形成实验证实其可减少80%以上集落形成。特别值得注意的是，当DPPA浓度达40μg/ml时，NP-AE能显著破坏人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的管腔形成能力，蛋白质组学分析揭示这与Angptl2表达下调密切相关。

DPPA抗血管机制解析
定量蛋白质组学检测到7,833个蛋白质，其中Angptl2在DPPA处理组显著下调。Western blot进一步证实NP-AE可协同抑制VEGFa表达和ERK磷酸化，这种"双靶点"调控为抗血管-靶向治疗联合策略提供了分子基础。

体内治疗效果验证
在舌原位移植瘤模型中，NP-AE治疗组肿瘤荧光信号减弱72.7%，免疫组化显示微血管密度(MVD)降低69.7%，P-ERK⁺细胞减少62.3%。PDX模型中获得类似结果，且血清生化指标证实NP-AE具有良好的生物安全性。

这项研究首次揭示DPPA可通过抑制Angptl2发挥抗血管作用，构建的NP-AE纳米平台实现了"载体治疗化"的创新理念。其重要意义在于：1) 为克服OSCC治疗中单药局限性提供新思路；2) 证实生物活性载体可增强传统化疗药物效果；3) 建立的PDX模型为临床转化提供可靠预测工具。正如通讯作者Zhiquan Huang和Phei Er Saw强调的，这种"纳米化疗+抗血管"的协同策略有望成为改善OSCC预后的突破性治疗方案。