综述：克隆造血向克隆血细胞减少症的演变：揭示疾病随时间发展的机制

这篇综述系统阐述了克隆造血（CH）向克隆性血细胞减少症（CCUS）演变的分子机制，重点探讨了与年龄相关（age-related CH）和治疗相关（therapy-related CH）的克隆造血特征，揭示了DNMT3A、TET2等驱动基因突变在骨髓增生异常综合征（MDS）等血液肿瘤发生中的关键作用，为临床风险分层和早期干预提供了重要依据。

　　

【年龄相关克隆造血】
随着机体衰老，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）会积累DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2等基因的体细胞突变，形成具有生长优势的克隆。这种现象在60岁以上人群中发生率超过10%，被称为年龄相关克隆造血（age-related clonal haematopoiesis）。这些突变基因恰好是髓系恶性肿瘤的常见驱动基因，为后续恶性转化埋下隐患。

【环境相关克隆造血】
除年龄因素外，特定环境压力也可诱导克隆选择。癌症患者接受基因毒性治疗后出现的治疗相关克隆造血（therapy-related CH）就是典型例证。放化疗通过施加选择性压力，促使携带特定突变的造血干细胞克隆扩增。此外，获得性或遗传性骨髓衰竭综合征患者也常见克隆造血现象。

【克隆性血细胞减少症】
当克隆造血伴随持续性无法解释的血细胞减少时，则发展为克隆性血细胞减少症（CCUS）。研究发现几乎所有最终进展为髓系肿瘤的CCUS患者都存在髓系癌基因突变。这些突变通过干扰造血细胞功能导致血细胞减少，同时为恶性转化提供分子基础。

【分子演化与风险分层】
克隆造血的演化遵循特定规律：DNMT3A突变通常最早出现，随后可能获得TET2等附加突变。突变组合不同，进展风险各异。例如，同时携带剪接体基因和表观遗传调控基因突变者，进展为急性髓系白血病（AML）风险显著增高。

【挑战与展望】
当前面临的主要挑战是如何准确识别高危克隆。虽然突变检测技术日益成熟，但克隆大小、突变组合和动态变化等因素都影响预后判断。未来需要建立更精确的风险预测模型，并探索针对不同风险等级患者的个体化监测和干预策略。