PTEN-L通过去磷酸化Parkin和Ub Ser65加剧朊病毒疾病细胞模型中线粒体自噬功能障碍的分子机制

本研究针对朊病毒疾病中线粒体自噬（mitophagy）功能障碍的分子机制，发现PTEN-L通过去磷酸化Parkin Ser65（pSer65-Parkin）和Ub Ser65（pSer65-Ub）抑制PINK1-Parkin通路，导致线粒体清除障碍和神经元凋亡。该成果为朊病毒疾病的治疗提供了新靶点。

　　

朊病毒疾病是一类由朊蛋白（PrP^Sc）错误折叠引发的致命性神经退行性疾病，其病理特征包括线粒体功能障碍和神经元死亡。尽管已知PINK1-Parkin依赖的线粒体自噬（mitophagy）通路异常是重要诱因，但具体分子机制尚未阐明。近期研究发现，Parkin和泛素（Ub）的Ser65磷酸化（pSer65）是激活该通路的关键步骤，而PTEN家族亚型PTEN-L可能通过去磷酸化作用干扰这一过程。

中国的研究团队通过PrP^106–126处理的SH-SY5Y细胞模型，首次揭示PTEN-L在朊病毒疾病中通过双重去磷酸化作用加剧线粒体自噬障碍的分子机制。研究发现，PTEN-L表达升高会特异性去磷酸化pSer65-Parkin和pSer65-Ub，阻断PINK1-Parkin正反馈循环，导致线粒体清除障碍。通过基因敲除实验证实，抑制PTEN-L可恢复Parkin线粒体定位和Ser65磷酸化水平，改善神经元存活。该研究发表于《Life Sciences》，为靶向PTEN-L治疗朊病毒疾病提供了理论依据。

关键技术包括：1）PrP^106–126诱导的朊病毒疾病细胞模型；2）PTEN-L过表达与基因敲除；3）免疫印迹检测pSer65-Parkin/pSer65-Ub；4）线粒体分离与共定位分析；5）线粒体膜电位与细胞凋亡检测。

【Parkin磷酸化水平降低】
在PrP^106–126处理的SH-SY5Y细胞中，pSer65-Parkin和pSer65-Ub表达显著下降，伴随PTEN-L线粒体转位增加，提示PTEN-L可能通过去磷酸化作用抑制Parkin激活。

【PTEN-L的调控机制】
过表达PTEN-L可模拟PrP^106–126效应，减少Parkin线粒体募集；而PTEN-L敲除能恢复Parkin和泛素向线粒体的招募，证实PTEN-L通过其磷酸酶活性直接调控Parkin活性。

【功能挽救实验】
PTEN-L缺陷显著缓解PrP^106–126诱导的线粒体自噬障碍和神经元凋亡，表明靶向PTEN-L可改善朊病毒疾病的病理进程。

该研究阐明PTEN-L作为Parkin/Ub磷酸酶的新功能，揭示朊病毒疾病中线粒体质量控制失衡的核心机制。通过破坏PTEN-L介导的pSer65去磷酸化，可重建PINK1-Parkin通路功能，为开发神经保护策略提供新方向。研究还调和了既往关于PTEN-L在线粒体自噬中"双刃剑"作用的争议，为其在神经退行性疾病中的精准调控奠定基础。