综述：游离脂肪酸受体激活在胰腺疾病中的作用

这篇综述系统阐述了游离脂肪酸受体（FFAR1-4）通过调控代谢和免疫稳态在急性胰腺炎（AP）、胰腺癌（PC）、1/2型糖尿病（T1D/T2D）中的双重作用，重点揭示了FFARs通过G蛋白偶联通路（如Gq/Gi/o）、钙信号（Ca2+）和抗炎机制（如NF-κB抑制）的潜在治疗价值。

　　

游离脂肪酸受体的生理功能与分类

游离脂肪酸受体（FFARs）属于G蛋白偶联受体（GPCRs）家族，包含四种亚型：FFAR1（GPR40）、FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）和FFAR4（GPR120）。它们通过结合不同链长的脂肪酸（短链SCFAs、中链MCFAs、长链LCFAs）激活下游信号通路。FFAR1和FFAR4主要响应LCFAs/MCFAs，而FFAR2/FFAR3特异性识别SCFAs。这些受体通过G_q、Gi/o或G_s蛋白调控细胞内钙（Ca²⁺）、cAMP和蛋白激酶C（PKC）等信号分子，进而影响胰岛素分泌、炎症反应和能量代谢。

FFAR1：代谢调控的核心靶点

FFAR1在胰腺β细胞中高表达，其激活通过G_q通路促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时通过ERK2磷酸化抑制炎症因子（如IL-6）。在急性胰腺炎（AP）模型中，含LCFAs的乳脂通过FFAR1/FFAR4显著降低中性粒细胞浸润和髓过氧化物酶活性。而在胰腺癌（PC）中，FFAR1沉默会增强肿瘤细胞迁移，提示其抑癌作用。针对2型糖尿病（T2D）的全激动剂SCO-267可逆转β细胞功能障碍，凸显其治疗潜力。

FFAR2：肠道-胰腺轴的关键媒介

FFAR2作为SCFAs（如丁酸盐）的主要受体，通过β-arrestin-2抑制NF-κB核转位，减少IL-1β等促炎因子释放。在PC中，口腔菌群失调导致的SCFAs减少会削弱FFAR2活性，加剧慢性炎症和癌变风险。1型糖尿病（T1D）研究显示，丁酸盐通过FFAR2增加GLP-1和钙信号，改善β细胞存活率。此外，中药多糖通过调节肠道菌群（如增加双歧杆菌）激活FFAR2，修复T2D患者的胰岛素抵抗。

FFAR3的双面性：从肿瘤抑制到感染风险

FFAR3虽与FFAR2共享SCFAs配体，但偏好更长链的戊酸盐。其通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）限制PC细胞增殖，但过度激活可能增加AP患者的继发感染风险。在T2D前期，FFAR3通过刺激GLP-1和肽YY（PYY）分泌，延缓胃排空并抑制食欲，但机制尚需高脂饮食模型验证。

FFAR4的矛盾角色与治疗前景

FFAR4的激活通过β-arrestin-2抑制TLR4/NF-κB通路，在AP中减少胰酶原异常激活。然而在PC中，它既促进转移又通过PI3K/AKT/cMYC通路诱导凋亡。糖尿病研究中，FFAR4激动剂通过GLP-1和胆囊收缩素（CCK）延缓胃蠕动，降低餐后高血糖，且低血糖风险显著优于胰岛素促泌剂。

挑战与未来方向

尽管FFARs在胰腺疾病中展现出多层次调控作用，其具体机制（如FFAR3促炎/抑癌平衡）仍需深入探索。当前研究聚焦于优化配体选择性（如FFAR1全激动剂）和评估临床安全性。随着肠道菌群-FFARs-胰腺轴研究的突破，这类受体有望成为代谢性疾病和癌症治疗的创新靶点。