综述：蛋白质与RNA分子伴侣

这篇综述系统阐述了蛋白质和RNA分子伴侣（chaperones）的分子机制与功能多样性，重点比较了传统蛋白类（如Hsp70、GroEL）与非蛋白类分子伴侣（如G4四链体、多聚磷酸盐）在维持大分子稳态中的作用，特别关注了ATP依赖/非依赖机制、RNA解旋酶（DEAD-box）功能，及其在神经退行性疾病（如帕金森病、ALS）中的病理关联。

　　

蛋白质和RNA分子伴侣：从稳态维持到疾病机制

1. 引言
   细胞通过分子伴侣维持大分子稳态，传统认知局限于蛋白质折叠辅助因子如GroEL和Hsp70。然而，非经典分子伴侣如RNA结合蛋白和核酸结构（特别是G-四链体）展现出更广泛的调控功能。蛋白质和RNA的错误折叠分别导致淀粉样纤维形成和RNA聚集，二者在帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病中常协同出现。

2. 蛋白质分子伴侣
   2.1 ATP依赖性蛋白伴侣
   以Hsp70和GroEL为代表的ATP依赖系统通过水解ATP驱动构象变化，协助约10%胞质蛋白折叠。例如，大肠杆菌DnaK通过疏水口袋结合底物，其变构调控依赖核苷酸结合域与底物结合域的协同作用。这类伴侣功能缺陷与阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩等密切相关。

2.2 ATP非依赖性蛋白伴侣
小热休克蛋白（如αB-晶状体蛋白）形成动态寡聚体作为"holdase"隔离部分折叠蛋白。其磷酸化修饰可调节寡聚状态，R120G突变体会导致白内障。细菌触发因子（trigger factor）则以新月形结构捕获新生肽链，延缓过早折叠。

1. RNA结合伴侣
   3.1 ATP依赖性RNA伴侣
   DEAD-box解旋酶家族（如DDX3、DHX36）通过RecA样结构域解旋RNA双链。DHX36能特异性识别并解旋G4结构，对GGGGCC重复序列相关的ALS病理有调控作用。这类酶兼具解旋和退火双向活性。

3.2 ATP非依赖性RNA伴侣
冷休克蛋白（如CspA）通过固有无序区在低温下纠正mRNA错误折叠。hnRNP家族蛋白通过RGG框等结构域参与RNA代谢，其失调与tau蛋白病变相关。病毒编码的NSP2蛋白则通过RNA结合发挥伴侣功能。

1. 非蛋白类分子伴侣
   5.1 化学伴侣
   小分子如海藻糖通过改变溶液性质稳定蛋白；4-苯基丁酸（4-PBA）可治疗蛋白错误折叠疾病。

5.2 多聚磷酸盐
这种线性磷酸聚合物以电荷相互作用抑制蛋白聚集，在氧化应激时积累。有趣的是，它既能抑制α-突触核蛋白毒性，又可能参与淀粉样纤维核心结构。

5.3 核酸伴侣
核糖体RNA具有促进蛋白折叠的能力，RNase处理会削弱该活性。单链DNA的伴侣效率可达GroEL的300倍。

5.4 G-四链体(G4)的特殊作用
平行G4结构Seq576抑制蛋白聚集的效果比GroEL强15,000倍，并能加速TagRFP675蛋白重折叠50倍。但病理条件下，G4可能通过相变促进α-突触核蛋白和tau聚集。SERF家族蛋白与G4互作调控这一平衡。

1. 疾病关联
   CGG/CUG重复RNA通过形成G4或发夹结构导致脆性X相关震颤/共济失调综合征、肌强直性营养不良等。RNA结合伴侣如DDX3X过表达可减轻C9ORF72-ALS模型的神经毒性。小分子tafamidis通过稳定转甲状腺素蛋白四聚体治疗淀粉样变性，为药物开发提供范例。

2. 结论
   分子伴侣功能已超越传统认知，从ATP驱动机器到核酸结构形成多层次防御网络。G4等核酸结构的双重角色（既是高效伴侣又是病理支架）提示其可作为神经退行性疾病的新靶点。未来需阐明不同伴侣系统的协同机制及病理转化阈值。