泛素特异性肽酶53(USP53)通过调控免疫微环境抑制乳腺癌恶性进展的机制研究

乳腺癌作为女性健康的首要威胁，其分子机制探索迫在眉睫。本研究聚焦去泛素化酶USP53在乳腺癌中的表达特征及功能机制，通过TCGA数据库分析结合体外实验证实USP53显著低表达于乳腺癌组织，过表达可抑制细胞增殖、迁移侵袭能力，并通过裸鼠移植瘤实验验证其抑癌作用。创新性发现USP53与Tcm细胞、肥大细胞等免疫细胞浸润显著相关，为乳腺癌靶向治疗提供新思路。

　　

在女性恶性肿瘤中，乳腺癌长期占据发病率和死亡率首位。尽管现有治疗手段不断进步，但肿瘤异质性和耐药性问题仍导致部分患者预后不佳。近年来，蛋白质翻译后修饰尤其是泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system, UPS）成为肿瘤研究热点，其中去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes, DUBs）通过逆转底物蛋白泛素化修饰参与肿瘤发生发展。泛素特异性肽酶53（USP53）作为DUBs家族新成员，虽在肝癌、肺癌中被证实具有抑癌作用，但其在乳腺癌中的作用机制仍是未解之谜。

深圳市龙华区妇幼保健院的研究团队在《Molecular and Cellular Probes》发表的研究，通过整合生物信息学分析、临床样本验证和功能实验，系统揭示了USP53在乳腺癌中的表达特征、生物学功能及免疫调控机制。研究人员首先利用TCGA和GTEx数据库筛选差异基因，通过qRT-PCR、Western blot和免疫组化检测临床样本中USP53表达；采用CCK-8、Transwell实验评估细胞增殖迁移能力；结合Cibersort算法分析免疫细胞浸润特征；最后通过裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

研究结果显示：1）USP53在乳腺癌组织中表达显著降低，且与TNM分期、病理分期呈负相关，ROC曲线显示其诊断价值（AUC=0.897）；2）过表达USP53可抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖（CCK-8检测OD值降低）、迁移侵袭（Transwell实验细胞数减少），而敲除USP53则促进这些恶性表型；3）免疫浸润分析发现USP53与Tcm细胞（中央记忆T细胞）、辅助T细胞、肥大细胞呈正相关，与NK CD56^dim细胞、调节性T细胞（TReg）负相关；4）裸鼠实验中USP53过表达组肿瘤体积缩小42%、Ki67阳性细胞减少，H&E染色显示组织结构改善。

讨论部分指出，该研究首次阐明USP53通过双重机制抑制乳腺癌进展：一方面直接调控肿瘤细胞恶性生物学行为，另一方面可能通过重塑免疫微环境（特别是增强抗肿瘤免疫细胞浸润）发挥抑癌作用。值得注意的是，虽然生存分析未显示USP53与预后显著相关，但其诊断价值和在免疫调控中的新发现，为开发基于USP53的乳腺癌联合治疗策略（如免疫检查点抑制剂协同治疗）提供了理论依据。未来研究可进一步探索USP53下游靶点如ZMYND11（锌指蛋白）的具体调控机制，以及其与AMPK/NF-κB等信号通路的交互作用。

这项研究的技术亮点在于多维度验证策略：从临床数据库（TCGA/GTEx）到25对匹配的乳腺癌样本（患者平均年龄46.44岁，52%为III级肿瘤），从细胞模型（选用MCF-7等4种细胞系）到动物实验（6只BALB/c裸鼠），结合Cibersort算法和TIMER数据库的免疫细胞量化分析，构建了完整的证据链。特别值得关注的是发现USP53与特定免疫亚群（如嗜酸性粒细胞）的显著相关性，这为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角。