中国西南地区囊性肾病患者基因诊断与产前诊断研究揭示新型变异谱

为解决囊性肾病临床诊断困难的问题，四川大学华西第二医院医学遗传科团队采用靶向NGS技术对40个家系进行基因检测，发现75%的确诊率并鉴定出11个新型变异，为精准诊疗和遗传咨询提供重要依据。研究成果发表于《BMC Nephrology》。

　　

囊性肾病是一组具有高度异质性的慢性肾脏疾病，临床表现和超声特征往往相似，但预后差异显著。目前临床诊断主要依赖影像学检查，然而在疾病早期阶段，不同类型的囊性肾病如常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)和肾单位肾痨(NPHP)等容易相互误诊。更棘手的是，约30%的患者缺乏明确家族史，这使得传统诊断方法面临巨大挑战。

四川大学华西第二医院医学遗传科的研究团队意识到，早期基因诊断不仅能明确疾病分型，更能为患者提供个性化治疗建议，同时为有生育需求的高风险家庭提供可靠的遗传咨询和产前诊断服务。为此，他们采用靶向下一代测序(NGS)技术，对2017-2021年间就诊的40个囊性肾病家系进行了系统性研究。这项重要成果发表在肾脏病学领域知名期刊《BMC Nephrology》上。

研究团队主要运用了三种关键技术：首先采用靶向NGS panel对504个肾脏相关基因进行检测；针对高度同源的PKD1基因，创新性地采用嵌套PCR结合Sanger测序进行验证；对于大片段缺失变异，则通过CNV-Seq和PCR电泳技术进行确认。所有样本均通过定量荧光PCR排除了母体细胞污染的可能。

研究结果显示，在40个家系中，研究人员成功为30个家系(75%)确立了明确遗传诊断。通过ACMG标准分类，共鉴定出38个变异，其中31个被归类为致病性或可能致病性。尤为重要的是，发现了11个既往未报道的新变异，显著扩展了囊性肾病的突变谱系。

在基因分布方面，PKD1基因变异占比最高(27/38)，其次是NPHP1基因(2/38)。值得注意的是，两个携带NPHP1基因1-20号外显子纯合缺失的患者，虽然基因型相同，却表现出不同的临床表型：一例表现为肾脏增大伴回声增强，另一例则主要表现为蛋白尿和中度贫血。这种基因型-表型的不完全对应关系，凸显了遗传咨询的复杂性。

在临床应用方面，研究团队为7个家庭提供了基于分子诊断结果的产前诊断服务。其中一例携带PKD1 c.10335_10336insGCCATGGG杂合变异的胎儿，以及一例携带CEP290双杂合变异的胎儿（伴有小脑蚓部发育异常等超声异常），家庭最终选择终止妊娠。这些案例生动体现了基因诊断在优生优育中的实际价值。

研究结论部分强调，靶向NGS技术能有效克服囊性肾病的临床重叠特征导致的误诊问题。特别是对于PKD1这类存在高度同源假基因的复杂靶点，研究团队建立的嵌套PCR验证策略显示出良好可靠性。该研究不仅为中国西南地区囊性肾病患者提供了精准诊断工具，其发现的新型变异更为全球范围内的遗传咨询提供了宝贵参考资料。

讨论部分特别指出，虽然本研究对象年龄跨度较大（0-37岁），但所有患者均未达到终末期肾病(ESRD)的平均发病年龄，这为后续开展基因型-表型关联研究和长期预后观察留下了重要空间。研究人员建议，对于检测结果阴性的家系，可考虑全外显子测序进一步分析；而对于携带临床意义未明变异的患者，则需要定期进行变异重新分类。这些发现和建议，为临床医生处理复杂囊性肾病病例提供了切实可行的决策框架。