UCP2介导线粒体动态变化调控AgRP神经元活性在禁食诱导摄食行为中的关键作用

研究人员为揭示下丘脑AgRP神经元调控能量代谢的线粒体机制，通过构建AgRP神经元特异性敲除Ucp2的小鼠模型，发现UCP2介导的线粒体分裂（DRP1激活）和脂肪酸氧化是禁食诱导AgRP神经元激活的关键通路，该研究为代谢紊乱疾病治疗提供新靶点。

　　

在能量代谢调控的复杂网络中，下丘脑弓状核的Agouti相关蛋白（AgRP）神经元如同精准的代谢传感器，通过感知外周能量状态来调控摄食行为和能量消耗。然而，这个"代谢开关"如何通过细胞器层面的变化响应能量匮乏状态，始终是未解之谜。线粒体作为细胞的能量工厂，其动态变化（包括分裂融合）与神经元活动密切相关，但线粒体动态变化是否以及如何参与AgRP神经元的功能调控，尚缺乏直接证据。

研究人员通过构建AgRP神经元特异性敲除Ucp2的小鼠模型（Ucp2^AgRPKO），揭示了线粒体解偶联蛋白2（UCP2）在禁食状态下调控AgRP神经元活性的核心机制。研究发现，禁食会显著激活AgRP神经元中的线粒体分裂过程，表现为线粒体形态碎片化和动力相关蛋白1（DRP1）的磷酸化水平升高，同时伴随Ucp2 mRNA表达上调。通过电生理记录和钙成像技术，证实UCP2缺失会导致禁食或饥饿激素ghrelin诱导的AgRP神经元激活显著减弱。

在方法学上，研究采用免疫组织化学结合转基因小鼠模型分析线粒体形态，通过qPCR检测基因表达，利用代谢笼系统监测能量消耗，并建立离体脑片电生理记录体系。

研究结果显示：在"Objective"部分，证实AgRP神经元通过线粒体动力学调控能量稳态；"Methods"部分建立的Ucp2^AgRPKO模型显示，缺失UCP2的小鼠在禁食状态下线粒体分裂受阻；"Results"部分的关键发现是，UCP2通过促进线粒体脂肪酸氧化来维持神经元兴奋性，其缺失导致小鼠摄食减少、体重下降和能量消耗增加。

结论部分强调，UCP2介导的线粒体动力学重编程是AgRP神经元响应能量状态变化的核心机制。该研究不仅阐明了神经元能量感知的新通路，更重要的是为代谢综合征、肥胖等疾病的治疗提供了潜在干预靶点。论文发表在《Molecular Metabolism》上，为神经代谢调控领域提供了重要的理论突破。