综述：基于多能干细胞的心脏修复方法及基因修饰的潜力

（编辑推荐）本综述系统探讨了诱导多能干细胞（iPSCs）在心脏修复中的应用挑战与突破，聚焦大规模生产成熟心肌细胞（CMs）的工艺优化、移植后心律失常风险控制，以及基因修饰技术对细胞增殖/血管化的调控作用，为心力衰竭治疗提供新策略。

　　

心脏有限的再生能力是心力衰竭（HF）病理发展的关键因素，尤其在老龄化社会中，晚期心衰缺乏有效治疗手段的现状亟待突破。面对心脏移植供体短缺的困境，基于诱导多能干细胞（iPSCs）的细胞疗法展现出革命性潜力——这些细胞能分化为功能性心肌细胞（CMs）和血管内皮细胞，成为当前临床前与临床研究的核心方向。

成熟心肌细胞的规模化生产挑战
iPSCs分化的心肌细胞常表现出胎儿样特性，电生理不成熟易导致移植后心律失常。最新研究通过调控Wnt/β-catenin通路与甲状腺激素信号，成功获得电传导速度>50cm/s的成人样CMs。微载体生物反应器技术的应用使产量突破10⁹细胞/批次，但纯度需维持在>90%以避免畸胎瘤风险。

基因修饰的精准调控策略
过表达细胞周期激活因子Cyclin D2可使CMs增殖能力提升3倍，而CRISPR-Cas9敲除p53基因显著增强细胞抗凋亡特性。值得注意的是，引入光敏通道蛋白ChR2的工程化CMs能通过光脉冲精确控制节律，将移植后室性心动过速发生率从38%降至7%。

多细胞协同治疗体系
单独移植CMs存在血管化不足（移植后72小时缺氧坏死率达60%）。共递送iPSCs来源的内皮祖细胞（EPCs）可形成功能性脉管系统，动物模型显示血管密度增加2.3倍时，细胞存活率同步提升至85%。Notch信号通路激活的KDR⁺心脏祖细胞表现出更强的迁移和分化能力，为器官水平修复提供新思路。

临床转化瓶颈突破
3D打印技术构建的心肌补片结合VEGF₁₆₅缓释水凝胶，在猪心梗模型中使射血分数改善14.6%。而新型免疫屏蔽微胶囊技术将宿主排斥反应延迟至90天以上，为异体移植铺平道路。目前全球已有7项iPSC-CMs治疗心衰的I期临床试验完成安全性验证，其中日本团队采用温度敏感型iMatrix培养体系，使细胞贴壁效率达到传统方法的1.8倍。