肠道菌群通过TCR和IL-15信号通路增强γδ上皮内淋巴细胞CD39表达的调控机制及其免疫调节作用

推荐：本研究揭示了肠道菌群通过激活TCR γδ和IL-15信号通路，促进γδ IELs（上皮内淋巴细胞）CD39表达上调的分子机制。研究人员发现CD39hi γδ IELs具有降低促炎细胞因子产生的能力，这解释了γδHYP小鼠为何在IELs数量显著增加的情况下仍不出现组织病理损伤。该研究为肠道免疫稳态调控提供了新见解，对炎症性肠病等黏膜炎症疾病的治疗具有潜在指导意义。

　　

在肠道这个人体最大的免疫器官中，上皮内淋巴细胞(IELs)如同忠诚的哨兵，时刻守护着上皮屏障。其中表达γδ T细胞受体(TCR γδ)的IELs约占小鼠IELs总数的60%，它们具有独特的MHC非限制性激活特性，既能快速响应病原体入侵，又必须保持"激活但静息"的状态以避免过度免疫反应。然而，这种精妙平衡的调控机制一直是免疫学领域的未解之谜。

近年来，越来越多的证据表明肠道菌群在IELs的发育和功能中扮演关键角色。有趣的是，某些特定菌群组合能诱导IELs异常增殖却不引发炎症损伤，这种现象背后的免疫调节机制尤其引人关注。美国罗格斯大学新泽西医学院(Rutgers New Jersey Medical School)的研究团队在《Mucosal Immunology》发表的研究，首次阐明了肠道菌群通过协同激活TCR和IL-15信号通路促进γδ IELs表达免疫调节分子CD39的分子机制，为理解肠道免疫稳态提供了新视角。

研究人员采用了多组学联用的技术策略：通过流式细胞术分析IELs亚群和表面标志物表达；利用bulk RNA-seq和CITE-seq进行转录组和蛋白组联合分析；采用SCENITH^TM技术评估细胞代谢特征；结合透射电镜观察线粒体超微结构；并通过体内抗体阻断和抗生素处理等干预实验验证关键信号通路的作用。

研究结果部分，首先在"γδ^HYP mice exhibit an expansion of a CD39^hi population"中发现，携带特殊菌群的小鼠(γδ^HYP)不仅γδ IELs数量增加3倍，还显著上调了CD39表达。转录组分析显示这些细胞同时高表达细胞周期相关基因和抑制性受体基因，暗示其处于特殊的激活-抑制平衡状态。

在"CD39 expression positively correlates with γδ IEL maturation"部分，单细胞测序揭示CD39表达与γδ IELs成熟度呈正相关：CD39^neg细胞表现为TCF1⁺的幼稚样状态，而CD39^hi细胞则高表达Lag3、Tyrobp等抑制性受体，形成组织适应性的免疫静息表型。

"Elevated IL-15 signaling leads to CD39 upregulation"部分证实，γδ^HYP小鼠肠道中IL-15Rα水平升高，CD39表达与CD122(IL-2Rβ)呈正相关。体外实验显示IL-15可直接诱导CD39表达，而阻断CD122则显著减少CD39^hi γδ IELs。

"TCR signaling in γδ^HYP IELs upregulates CD122 and CD39"部分揭示，TCRγδ内化现象表明CD39^neg细胞存在持续TCR激活，这种激活可协同IL-15促进CD122和CD39表达。抗体阻断TCR信号会削弱这种效应。

"γδ^HYP-associated microbiota sustains CD39^hi γδ IELs"通过6周抗生素处理证明，特定菌群的持续刺激对维持CD39^hi群体不可或缺，但不同于此前报道的indole途径。

在代谢特征方面，"Amplified IL-15 signaling promotes survival"和"Elevated metabolism in γδ^HYP IELs"两部分发现，CD39^hi γδ IELs具有更多线粒体、更高OXPHOS活性和BCL-2表达，显示IL-15通过增强代谢适应性和抑制凋亡来维持这群细胞。有趣的是，CD39^neg细胞表现出更强的糖酵解能力和增殖活性，而CD39^hi细胞则增殖受限但生存期延长。

最终"CD39^hi γδ^HYP IELs display reduced cytokine production"证实，CD39高表达与IFNγ、TNF等促炎因子产生减少相关，这可能是γδ^HYP小鼠不出现肠炎的关键机制。

这项研究首次完整描绘了肠道菌群-TCR-IL-15-CD39轴调控γδ IELs功能的分子路线图。其重要意义在于：一方面解释了特定菌群如何通过协同激活TCR和IL-15信号诱导免疫调节性γδ IELs扩增；另一方面为炎症性肠病等黏膜炎症疾病提供了新的治疗思路——通过靶向CD39或相关信号通路来恢复免疫稳态。特别是发现即使在高IL-15环境下，CD39^hi γδ IELs仍能保持低反应性的特征，打破了传统认为IL-15必然增强细胞毒性的认知。未来研究可进一步探索：特定菌群成分如何精确调控TCR激活；CD39产生的腺苷是否通过自分泌作用调节γδ IELs功能；以及如何利用这一通路设计新型IBD治疗方案。这些发现为黏膜免疫领域的精准调控提供了重要理论依据。