Imperatorin通过激活TRPV1/GRPR通路诱导小鼠搔抓行为的机制研究及其在非组胺依赖性瘙痒模型中的应用价值

慢性瘙痒严重影响患者生活质量，但现有研究对非组胺依赖性瘙痒机制认识不足。本研究通过建立Imperatorin(IMP)诱导的小鼠急性瘙痒模型，证实IMP通过激活背根神经节(DRG)TRPV1+神经元和脊髓GRPR+神经元触发瘙痒行为，为开发靶向TRPV1/GRPR通路的抗瘙痒药物提供了新型研究工具和理论依据。

　　

瘙痒是困扰人类健康的常见症状，慢性瘙痒患者常因持续搔抓导致皮肤屏障破坏和生活质量下降。尽管组胺通路在瘙痒中的作用已被广泛研究，但临床上约60%的慢性瘙痒对传统抗组胺药无效，提示非组胺依赖性通路的关键作用。然而，目前缺乏理想的非组胺依赖性瘙痒动物模型，严重制约了相关机制研究和药物开发。

针对这一科学难题，复旦大学脑科学研究院的研究团队在《Neuropharmacology》发表创新性研究，发现中药白芷主要成分Imperatorin（IMP）能有效诱导非组胺依赖性瘙痒行为。研究人员通过构建小鼠颈背部皮内注射模型，结合分子生物学、钙成像和药理学干预等手段，系统揭示了IMP通过TRPV1/GRPR神经通路触发瘙痒的分子机制。

研究采用的关键技术包括：1）建立颈部和颊部皮内注射的急慢性瘙痒行为学评价体系；2）运用TRPV1基因敲除小鼠验证靶点特异性；3）通过免疫荧光和Western blot检测DRG中p-ERK和脊髓c-Fos表达；4）采用钙成像技术记录DRG神经元激活状态；5）使用GRPR拮抗剂RC3095进行鞘内给药干预。

【IMP induces itch behavior in both male and female mice】部分显示，皮内注射IMP可剂量依赖性诱发小鼠搔抓行为，且雌雄个体间无显著差异。值得注意的是，IMP在颊部注射时同时引发搔抓和擦拭行为，提示其可能激活多种感觉神经元亚群。

【Animals and Ethical Statement】部分证实，TRPV1基因敲除显著抑制IMP诱导的DRG钙内流和ERK磷酸化，且搔抓行为明显减少。这一结果首次证明TRPV1通道在IMP致痒过程中的核心作用。

【Discussion】部分深入探讨了IMP作为新型瘙痒模型的优势：1）作用迅速且剂量可控；2）不依赖组胺通路；3）能特异性激活TRPV1/GRPR信号级联。研究人员特别指出，该模型克服了传统化合物（如氯喹）作用时间短、机制复杂的局限性。

研究结论表明，IMP通过双重机制触发瘙痒：在周围神经系统激活DRG中TRPV1⁺感觉神经元，在中枢神经系统促进脊髓GRPR⁺神经元活化。这一发现不仅为理解瘙痒的神经生物学机制提供了新视角，更重要的是建立了标准化程度高、特异性强的非组胺依赖性瘙痒研究平台。该成果对开发靶向TRP通道的新型抗瘙痒药物具有重要指导价值，特别是为治疗特应性皮炎、银屑病等难治性瘙痒疾病提供了潜在药物筛选工具。