中老年人群可调控特征与灰质体积的遗传关联：基于英国生物银行的多组学研究

本研究针对全球老龄化背景下灰质体积(GMV)加速下降的严峻挑战，通过分析英国生物银行(UK Biobank)35,195名中老年参与者的多模态数据，首次系统揭示了66个可调控特征与GMV的关联规律。研究发现血液生物标志物和体测指标对GMV变异解释度最高，并鉴定出两类具有显著GMV差异的亚群。该成果为通过生活方式干预延缓脑衰老提供了精准靶点，发表于《npj Aging》具有重要临床转化价值。

　　

随着全球老龄化进程加速，灰质体积(GMV)的加速下降已成为威胁老年人认知健康的核心问题。研究表明，GMV减少不仅与正常衰老相关，更会显著增加神经退行性疾病风险。然而，关于可调控生活方式因素如何影响GMV、能否抵消遗传风险等关键问题，学界仍缺乏系统认识。针对这一科学空白，来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院的研究团队开展了一项开创性研究，其成果发表在《npj Aging》期刊上。

这项研究巧妙利用了英国生物银行(UK Biobank)这一珍贵资源，对35,195名中老年人进行多维度分析。研究人员采用表型组范围关联研究(PWAS)筛选关键特征，运用偏最小二乘回归(PLS)量化多因素联合效应，通过中介分析揭示遗传-环境互作机制，并借助机器学习实现人群分层。这些方法的有机结合，为解析脑衰老的复杂机制提供了全新视角。

研究结果呈现四大重要发现：
"Phenome-wide association study of total and regional GMV"部分显示，66个特征与总GMV显著相关，其中11个呈负相关（如体脂率、C反应蛋白等），9个呈正相关（如步行速度、肺功能指标等）。值得注意的是，血压等特征在大脑皮层和皮层下区域呈现相反关联模式。

"Joint associations of modifiable traits and GMVs"部分揭示，所有182个特征可解释4.6%的GMV变异，其中血液生物标志物(2.21%)和体测指标(1.42%)贡献最大。基于这些特征构建的综合评分能有效预测多种脑疾病风险，如阿尔茨海默病(AD)风险可降低52%。

"Mediating roles of modifiable traits"部分阐明了可调控特征在遗传风险与GMV关系中的中介作用。例如，低密度脂蛋白(LDL)介导了AD多基因风险评分(PRS)对GMV95.66%的影响，而教育水平在双相障碍(BD)和帕金森病(PD)的遗传效应中起关键中介作用。

"Identified modifiable traits define two distinct population subgroups"部分通过聚类分析发现，占24%的Subgroup 1具有显著较小的GMV和更高的脑疾病风险（如精神分裂症风险增加2.19倍）。机器学习模型以BMI、步行速度等为关键特征，实现亚群精准区分(AUC=0.95)。

这项研究的讨论部分强调了三大科学价值：首次全面绘制了中老年阶段可调控特征与GMV的关联图谱；揭示了血液生物标志物在脑衰老中的核心地位；建立了基于多维度特征的脑健康风险评估框架。特别是发现教育水平可作为抵消遗传风险的可调控因素，为公共卫生干预提供了新思路。

研究的创新性在于将多组学方法应用于脑衰老研究，通过"遗传风险-可调控特征-脑结构-疾病结局"的全链条分析，填补了中老年脑健康保护的知识空白。虽然存在样本代表性等局限，但这项工作无疑为开发精准化脑衰老干预策略奠定了重要基础，其提出的综合评分体系有望转化为临床实践中的风险评估工具。未来研究可进一步探索特征间的非线性关系，并在更多样化人群中验证这些发现。