ENHANCE-1试验中转移性三阴性乳腺癌患者对艾日布林联合帕博利珠单抗治疗响应的空间生物标志物研究

本研究针对转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者对艾日布林(eribulin)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗的响应机制展开探索。研究人员通过多重免疫荧光技术分析142例患者的肿瘤免疫微环境，发现CD56+自然杀伤细胞富集于无响应者，而CD68+CD163+Vimentin+巨噬细胞与HLA-DR+细胞在响应者中显著增加。该研究为mTNBC联合治疗的生物标志物开发提供了新视角，提示髓系细胞可能成为预测疗效的新靶点。

　　

转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)因其侵袭性强、治疗选择有限而被称为"乳腺癌中的顽疾"。尽管免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合化疗已成为PD-L1阳性患者的一线治疗方案，但二线及后线治疗的中位总生存期仍不足15个月，亟需突破性进展。微管抑制剂艾日布林(eribulin)虽能改善经治患者的生存，但单药有效率有限。这一严峻现状催生了ENHANCE-1试验——这项由美国哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Irving Medical Center)团队主导的Ib/II期研究，创新性地将两种机制互补的药物联用，并首次系统解析了治疗响应的空间免疫特征。

研究人员采用多重免疫荧光(mIF)和数字化病理分析技术，对142例患者的治疗前组织样本进行全景式扫描。通过包含CD4、CD8、FoxP3、CD56等标志物的抗体组合，绘制出肿瘤微环境中淋巴细胞与髓系细胞的精细图谱。特别关注了来自原发灶与转移灶的组织样本差异，并设立"治疗未干扰"(TME-naive)亚组以排除既往治疗对微环境的影响。

H&E评估的sTILs分析
传统病理评估的间质肿瘤浸润淋巴细胞(sTILs)在整体队列中与疗效无显著关联，但在未接受干预治疗的亚组中显示出预测价值。深度学习模型MuTILs的分析结果与病理学家评估具有相关性，但均未能超越人工判读的预测效能。

多重免疫荧光揭示关键细胞群
研究最引人注目的发现是CD4⁺CD8⁺双阳性T细胞的"两面性"：这类罕见细胞在乳腺组织无响应者中显著富集，流式细胞术验证显示其高表达PD-1和TIM3，提示可能具有功能耗竭特性。而自然杀伤细胞标志物CD56⁺在无响应者间质中的过量存在，与既往研究发现的NK细胞功能失调现象相印证。

髓系细胞的重塑特征
响应者展现出独特的巨噬细胞景观：CD68⁺群体增加2.3倍，其中同时表达Vimentin和CD163的M2型亚群(CD68⁺CD163⁺Vimentin⁺)与疗效正相关。间质HLA-DR⁺细胞升高可能反映抗原提呈能力增强，这与KEYNOTE系列研究中免疫激活微环境预测疗效的结论相呼应。

这项研究颠覆了传统认知——通常被认为具有免疫抑制作用的M2巨噬细胞，在特定条件下可能成为治疗响应的"同盟军"。研究者提出创新假说：艾日布林诱导的上皮-间质转化(EMT)逆转可能通过Vimentin表达调控巨噬细胞功能，而帕博利珠单抗则进一步重塑这种微环境。该发现为mTNBC精准治疗提供了新思路：未来或可开发针对CD56⁺细胞功能修复或巨噬细胞重编程的联合策略。尽管受限于样本量和回顾性设计，这项发表在《npj Breast Cancer》的研究仍为免疫联合治疗生物标志物研究树立了空间多组学分析的典范。