基于多组学与机器学习的肺腺癌增殖细胞关键功能解析及其在预后与个体化治疗中的应用

本研究针对肺腺癌(LUAD)预后预测和个体化治疗需求，通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)、空间转录组(ST)和机器学习技术，构建了Scissor+增殖细胞风险评分(SPRS)模型。研究人员发现IL1B-FN1/CD44信号轴调控的增殖细胞亚群通过重塑肿瘤免疫微环境(TIME)促进LUAD进展，验证了SPRS模型在预测免疫治疗耐药性和化疗敏感性方面的临床价值，为LUAD精准治疗提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

肺腺癌(LUAD)作为肺癌最常见的亚型，全球五年生存率仍低于20%，严峻的临床现状凸显了精准预后工具和新型治疗策略的迫切需求。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)和靶向治疗改变了治疗格局，但不足20%的患者能从中获益，且肿瘤微环境(TIME)中增殖细胞的异质性及其免疫调控机制尚不明确。这些悬而未决的问题促使上海徐汇中心医院的研究团队开展了这项创新研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

研究团队运用单细胞转录组测序(scRNA-seq)分析了93例肺组织样本（包括正常、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化和LUAD），结合空间转录组(ST)和TCGA等16个公共数据集，通过Scissor算法鉴定出22个与预后相关的Scissor+增殖细胞基因。采用111种机器学习算法组合构建SPRS模型，并通过免疫组化、RT-qPCR和药物敏感性分析进行实验验证。

揭示肺疾病进展中的增殖细胞异质性
通过368,904个单细胞的整合分析，发现增殖细胞在特发性肺纤维化和LUAD组织中显著富集。UMAP聚类将9,353个增殖细胞分为6个亚群，其中C3_KRT8作为核心节点通过MIF-CD74+CD44信号通路与其他亚群互作。空间共定位分析证实C1_FABP4、C2_MMP9和C3_KRT8在肿瘤区域的协同分布模式。

阐明Scissor+增殖细胞的临床关联
Scissor算法筛选出663个Scissor+增殖细胞基因，功能富集显示其激活G2M检查点和上皮-间质转化(EMT)通路。NicheNet预测IL1B是调控该亚群表型的关键配体，实验证实IL1B及其受体(IL1RL1/IL1R2)在C2_MMP9和C3_KRT8亚群特异性高表达。细胞通讯分析发现FN1-CD44轴介导了Scissor+细胞与癌症相关成纤维细胞(CAF)的互作，促进肿瘤侵袭。

构建SPRS预后模型
通过LASSO+SuperPC算法从91个候选基因中筛选出FAM83A、ANLN、HMGA1、ECT2和PRC1五个核心基因构建SPRS模型。该模型在30个现有预后模型中表现最优（C-index=0.72），Nomogram分析显示整合SPRS可显著提升1/3/5年生存预测精度(AUC=0.81/0.79/0.76)。蛋白水平验证证实这些基因在LUAD组织过表达且与不良预后相关。

解析SPRS的免疫调控机制
高SPRS组呈现免疫抑制性TIME特征：CAF和髓系来源抑制细胞(MDSC)浸润增加，CD8⁺T细胞减少。尽管肿瘤突变负荷(TMB)较高，但免疫检查点分子(PD-L1/CTLA-4)上调导致免疫逃逸。KRAS野生型患者中，SPRS仍能独立预测免疫治疗耐药（HR=1.80, p<0.001）。

指导个体化治疗策略
GDSC数据库分析显示高SPRS患者对顺铂、多西他赛等化疗药物敏感性增加。RT-qPCR验证模型基因在临床样本中的表达趋势，HPA数据库显示PRC1蛋白在LUAD组织特异性定位於胞质分裂桥。

这项研究首次系统描绘了增殖细胞在LUAD时空动态演变中的核心作用，建立的SPRS模型不仅超越现有预后工具的预测效能，更重要的是揭示了IL1B-FN1/CD44信号轴作为干预靶点的临床潜力。研究发现高SPRS患者虽对免疫治疗响应差，但对传统化疗药物敏感性增加，为临床治疗决策提供了分子分型依据。通过整合多组学与人工智能算法，该研究推动了从微环境异质性角度理解肿瘤进展的认知边界，为实施"3P医学"(预测性、预防性、个体化)策略提供了创新工具。未来需在更大规模的前瞻性队列中验证SPRS的临床应用价值，并探索靶向调控增殖细胞亚群的联合治疗策略。