综述：核受体在代谢与疾病中的作用机制及治疗前景

这篇综述系统阐述了核受体(NRs)作为配体激活的转录因子，在代谢调控、免疫平衡及疾病治疗中的核心作用。文章聚焦PPARs、LXRs、FXRs等关键受体，解析其通过脂质氧化、胆汁酸稳态等通路调控代谢紊乱(如肥胖、糖尿病、MASLD)和癌症的分子机制，并探讨SNRMs、PROTACs等新型靶向策略的临床转化前景。

　　

核受体：代谢网络的指挥家

核受体(NRs)作为细胞内的分子传感器，通过整合内源性信号和外来刺激，精准调控基因表达网络。这类蛋白质拥有高度保守的结构，包含DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)，能够响应激素、脂质等配体，在代谢、发育和免疫中扮演核心角色。

代谢交响曲中的关键声部

肝脏中，PPARα主导脂肪酸β-氧化，上调CPT1A等关键酶缓解脂肪变性；而LXR虽促进胆固醇外排(通过ABCA1/G1)，却会激活SREBP-1c导致高甘油三酯血症。脂肪组织里，PPARγ调控脂质储存和胰岛素敏感性，其磷酸化修饰(如Ser273位点)直接影响治疗效果。肠道FXR通过FGF19抑制CYP7A1，维持胆汁酸平衡，而微生物代谢物(如次级胆汁酸)可动态调节其活性。

疾病谱中的双面角色

在糖尿病中，PPARγ激动剂噻唑烷二酮类改善胰岛素抵抗，但可能引起水肿；FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)时，瘙痒成为剂量限制因素。癌症领域更显复杂：ERα驱动乳腺癌转移却保护肌肉组织，AR剪接变异体(如AR-V7)导致前列腺癌耐药。最新发现的THRβ选择性激动剂Resmetirom通过PPARα交叉对话，成为首个FDA批准的MASH治疗药物。

突破性治疗策略

前沿技术正破解传统困境：

• 组织靶向：肠道限制性FXR激动剂(如EDP-305)减少全身暴露
• 蛋白降解：ER-PROTAC(ARV-471)降解突变型雌激素受体
• 多靶点协同：PPARα/δ双激动剂Elafibranor改善胆汁淤积
• 微生物调控：TUDCA重塑肠道菌群增强FXR信号

未来路线图

跨学科融合将推动下一波创新：

1. 冷冻电镜解析NR动态构象
2. AI预测亚型特异性配体
3. 类器官模型模拟微环境调控
4. 表观遗传编辑逆转耐药

这场代谢调控的分子芭蕾中，核受体既是舞者也是编导，其精准操控将为慢性病治疗开启新时代。