综述：USPs与非编码RNA在肿瘤微环境中的相互作用及其靶向癌症治疗

这篇综述深入探讨了泛素特异性蛋白酶(USPs)与非编码RNA(ncRNA)在肿瘤微环境(TME)中的复杂互作网络，系统阐述了USP-ncRNA轴通过调控细胞增殖、凋亡、转移、血管生成和干细胞特性等癌症标志性特征，以及代谢重编程和免疫调节等关键过程影响肿瘤进展的分子机制，为开发靶向USP-ncRNA轴的新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

USPs与ncRNAs：肿瘤微环境中的调控网络与治疗前景

1. 引言
   癌症作为全球重大健康威胁，其发生发展与肿瘤微环境(TME)的异质性密切相关。泛素特异性蛋白酶(USPs)作为最大的去泛素化酶(DUBs)家族，通过调控关键蛋白稳定性参与肿瘤进程。与此同时，非编码RNA(ncRNA)包括miRNA、lncRNA和circRNA等，在基因表达调控中发挥重要作用。近年研究发现，USPs与ncRNAs形成复杂的相互作用网络，共同塑造肿瘤恶性表型。

2. USP-ncRNA轴在恶性行为中的作用
   2.1 增殖与凋亡
   miR-30d通过抑制USP22表达，阻断SIRT1/FOXO3a/PUMA通路，促进甲状腺癌细胞凋亡。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，lncRNA LINC01605通过miR-942-5p/USP3/NF-κB正反馈环路驱动细胞增殖。circFOXO3则通过吸附miR-143-3p上调USP44表达，加速胃癌细胞生长。

2.2 侵袭与转移
USP9X是上皮间质转化(EMT)的关键调控因子。在NSCLC中，miR-212和miR-132通过靶向USP9X抑制EMT过程。外泌体携带的ncRNAs也参与转移调控：胃癌来源的外泌体lncRNA SND1-IT1通过miR-1245b-5p/USP3轴促进EMT；而乳腺癌外泌体circPOKE则通过结合USP10抑制SNAIL蛋白稳定性。

2.3 干性与癌症干细胞通路
在结直肠癌(CRC)中，miR-30-5p/USP22轴通过Wnt/β-catenin信号调控CD133⁺肿瘤干细胞的自我更新能力。lncRNA ABHD11-AS1通过SART3促进USP15核转位，调控CD44可变剪接，增强肺腺癌干细胞特性。

2.4 血管生成
USP22/HIF-1α/lncRNA H19轴促进内皮细胞血管生成。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，M2巨噬细胞外泌体携带的lncRNA PCAT6通过miR-4723-5p/USP15/VEGFR2通路协同激活血管生成信号。

1. USP-ncRNA轴在复杂TME中的作用
   3.1 代谢重编程
   在乳腺癌中，USP36通过稳定PKM2蛋白促进糖酵解，这一过程被miR-140-3p负调控。circMRCKα编码的肽段与USP22相互作用，增强HIF-1α去泛素化，上调HK2、LDHA等糖酵解酶表达。USP2a通过miR-34b/c调控c-Myc，影响氧化应激反应和谷胱甘肽代谢。

3.2 免疫逃逸
USP-ncRNA轴广泛参与PD-L1调控。在肺癌中，miR-30-5p靶向USP22降低PD-L1稳定性；而lncRNA SNHG12通过HuR促进USP8介导的PD-L1去泛素化。circNF1通过竞争性结合ANXA1，释放USP7对PD-L1的稳定作用，导致食管鳞癌免疫治疗抵抗。

1. USP-ncRNA轴的临床转化
   4.1 治疗抵抗
   在化疗抵抗方面，lnc-RP11-536K7.3通过SOX2/USP7/HIF-1α轴促进CRC奥沙利铂抵抗。USP1抑制剂ML323通过下调miR-216a-5p增强肾癌对TRAIL的敏感性。在免疫治疗中，USP8抑制通过调控TGF-β信号克服三阴性乳腺癌PD-L1阻断抵抗。

4.2 治疗策略
小分子USP抑制剂如USP7抑制剂P5091、USP1抑制剂XL309等已进入临床评估。ncRNA疗法如miR-26b和miR-212纳米制剂在临床前模型中显示出增强化疗敏感性的效果。多功能纳米平台如pH响应型circRNA纳米颗粒、HER2靶向的USP7抑制剂递送系统等，为精准治疗提供了新思路。

1. 结论与展望
   USP-ncRNA调控网络整合了癌症标志性特征与TME重塑过程，为理解肿瘤异质性和治疗抵抗提供了新视角。未来研究需要深入探索特定USP-ncRNA互作的组织特异性，开发更精准的靶向策略，并将纳米技术与基因治疗相结合，推动个体化癌症治疗的发展。