综述：骨稳态的内感受性调控：神经系统与骨骼系统在病理生理学中的相互作用

这篇综述系统阐述了细胞和组织重编程在再生医学中的革命性潜力，重点探讨了间接（iPSCs）和直接（TNT）重编程技术在疾病建模、药物筛选和临床治疗中的应用。文章揭示了细胞可塑性（plasticity）和干性（stemness）的分子机制，包括YAP/TAZ、Hippo等关键通路，以及小分子化合物（如CHIR99021、VPA）在调控细胞命运中的核心作用，为退行性疾病、癌症和代谢紊乱提供了全新治疗策略。

　　

细胞与发育可塑性
早期胚胎发育中，细胞通过不对称分裂和转录因子（如Cdx2、Oct4、Nanog）的梯度表达实现命运决定。内细胞团（ICM）和滋养外胚层（TE）的分化受表观遗传调控，其中染色质开放状态决定多能性维持。值得注意的是，E-cadherin/β-catenin复合物通过机械信号传导调控细胞极性，而HIPPO通路效应因子YAP/TAZ的核定位可驱动细胞命运转换。

微环境与干细胞生态位
成体干细胞存在于特定生态位（niche），如肠道隐窝中的Lgr5⁺干细胞依赖Wnt信号自我更新。骨髓造血干细胞（HSC）的静息态受osteopontin和CXCL12调控，而缺氧条件通过HIF-1α维持其干性。ECM刚度差异可定向诱导分化：软基质促进神经发生，而刚性基质驱动成骨分化。肝损伤模型中，星状细胞通过TGF-β依赖的EMT转化为肌成纤维细胞，凸显微环境对细胞可塑性的塑造作用。

重编程技术突破
间接重编程方面，Yamanaka因子（OSKM）可将成纤维细胞转化为iPSCs，而化学小分子组合（如VPA+CHIR99021）能替代遗传操作。直接重编程中，皮肤成纤维细胞通过纳米通道电穿孔（TNT）递送MyoD可生成肌源性细胞，而miR-200b抑制可诱导血管生成表型。心脏修复中，GMT（Gata4/Mef2c/Tbx5）组合能在体内将心脏成纤维细胞转分化为搏动的心肌样细胞。

疾病建模与治疗应用
在神经系统疾病中，ALS患者iPSC衍生的运动神经元显示TDP-43蛋白聚集，而阿尔茨海默病模型揭示Aβ_1-42通过Wnt/β-catenin通路抑制神经发生。糖尿病伤口治疗中，TNT递送抗miR-200b可激活FLI1依赖的血管生成；心肌梗死模型显示miR-133a纳米颗粒能减少纤维化面积40%。肝脏疾病领域，SB431542和HGF组合可将胆管细胞重编程为功能性肝细胞，改善白蛋白分泌能力。

未来挑战与方向
当前限制包括体内重编程效率低（<15%）和表观遗传记忆残留。新型解决方案如单细胞多组学可解析中间态细胞，而AI驱动的化合物筛选（如Geneformer模型）能预测最优重编程组合。器官芯片与3D生物打印技术的结合，有望实现个性化疾病建模和自体器官再生。