神经肽Y受体Y5在尤文肉瘤肺外转移中的关键作用及机制研究

来自国际团队的研究人员针对尤文肉瘤(ES)转移缺乏有效疗法的难题，通过可诱导CRISPR/Cas9系统敲除Y5受体(Y5R)，揭示了NPY/Y5R轴通过RhoA激活驱动肿瘤细胞迁移的转移机制。该研究首次证实Y5R基因功能对ES肺外转移的不可或缺性，为靶向治疗提供了新策略。

　　

尤文肉瘤(ES)这种儿童恶性肿瘤的转移形式始终缺乏有效治疗手段。研究发现这类肿瘤持续表达神经肽Y(NPY)及其Y5受体(Y5R)，导致患者血清中该肽类物质水平升高。动物模型中，分泌NPY的移植瘤会向骨骼等肺外部位转移——这正是ES患者预后不良的表型特征。

为解析NPY/Y5R轴在ES肺外扩散中的作用，研究者创新性地采用强力霉素诱导的CRISPR/Cas9系统，在具有肺外转移能力的SK-ES-1移植瘤中敲除Y5R。实验显示：在经强力霉素处理的异质性SK-ES-1/Y5R-sgRNA原发瘤中，最终形成的转移灶全部源自保留功能性NPY5R基因的肿瘤克隆。野生型SK-ES-1移植瘤的转移过程同样伴随NPY5R基因扩增克隆的选择性富集。

体外实验揭开了Y5R依赖的转移机制：NPY通过激活RhoA信号通路显著增强ES细胞运动能力。在分泌NPY的ES细胞系中，NPY/Y5R自分泌循环维持着基础运动活性；而不分泌NPY的细胞则对外源性NPY产生应答。这些发现为NPY/Y5R轴在ES转移中的核心作用提供了确凿证据。