复方虎力竭汤通过多靶点治疗从自身抗原形成到骨破坏的类风湿性关节炎机制研究

针对类风湿性关节炎(RA)现有疗法靶点单一、疗效有限的问题，研究人员系统研究了复方虎力竭汤(FHLJT)的多靶点治疗机制。通过胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型结合转录组学分析，发现FHLJT能同时抑制瓜氨酸化蛋白生成、TCR/BCR信号通路、滑膜增生及破骨分化，其74种活性成分通过PI3K-Akt/AMPK等通路实现协同治疗，为RA综合治疗提供新策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种致残性自身免疫疾病，长期困扰着全球约1%的人口。尽管现有治疗策略如"达标治疗"(T2T)和各类抗风湿药(DMARDs)的应用取得一定进展，但单药治疗达标率不足40%，生物制剂靶向单一通路难以应对RA复杂的发病机制。更棘手的是，联合用药带来的免疫抑制、肝肾毒性等副作用限制了临床获益。传统中药(TCM)凭借"多成分-多靶点"优势展现出独特潜力，但既往研究多聚焦孤立机制，缺乏系统性验证。

湖南中医药大学第一附属医院的研究团队基于2005年以来的系列研究，对古籍《金匮要略》记载的乌头汤进行改良优化，最终开发出包含清风藤、附子、白芍等六味药材的复方虎力竭汤(FHLJT)，并获得国家发明专利。这项发表在《Phytomedicine》的研究首次通过整合转录组学与实验验证，系统揭示了FHLJT从自身抗原形成到骨破坏的全链条干预机制。

研究采用胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型，通过关节炎评分、足爪肿胀测定等评估疗效，结合滑膜组织转录组测序筛选差异基因，并运用Western blot、流式细胞术等技术验证关键靶点。HPLC-MS鉴定出FHLJT含74种活性成分，包括青藤碱、芍药苷等。

【结果】

1. 整体疗效：FHLJT显著改善CIA大鼠关节炎症和组织病理损伤，下调RA相关信号通路。
2. 自身抗原调控：抑制瓜氨酸化蛋白及肽酰精氨酸脱亚胺酶PADI2/PADI4表达，阻断CD74介导的抗原呈递。
3. 免疫调节：在TCR通路中降低p-ZAP70/ZAP70、PD-1和IL-17；在BCR通路中减少p-LYN/LYN和p-Rac/Rac。
4. 滑膜病变：下调滑膜成纤维细胞标志物CD90和血管生成蛋白，体外实验促进M2型巨噬细胞分化。
5. 骨破坏：抑制破骨细胞分化标志物，通过PI3K-Akt和AMPK通路协调多重效应。

【结论与意义】
该研究突破性地证实FHLJT通过74种活性成分协同作用，实现从抗原形成（PADI2/PADI4）-免疫激活（TCR/BCR）-滑膜增生（CD90）-血管新生（VEGF）-骨破坏（破骨分化）的全病程干预，其中PI3K-Akt和AMPK通路发挥枢纽作用。相较于现行DMARDs的单一靶向策略，FHLJT展现出更全面的治疗维度，为RA的"多靶点协同治疗"提供实证依据，也为中药复方现代化研究树立了新范式。特别值得注意的是，研究不仅阐明宏观疗效，更通过系统生物学方法解析微观机制， bridging了传统医学经验与现代精准医学的鸿沟。