MALAT1通过结合RBM10促进p53降解在绒毛膜癌中的致癌机制研究

本研究针对绒毛膜癌(CC)发病机制中长链非编码RNA MALAT1的表达调控及分子机制展开探索，通过临床样本分析结合RNA-蛋白互作技术，首次揭示MALAT1通过结合剪接调控因子RBM10促进抑癌蛋白p53降解的致癌通路，为CC靶向治疗提供了新靶点。

　　

绒毛膜癌(Choriocarcinoma, CC)作为妊娠滋养细胞疾病中最具侵袭性的恶性肿瘤，其发病机制一直是妇科肿瘤领域的重大挑战。这种起源于胎盘滋养层细胞的罕见癌症，虽然发病率仅为1-2/10万次妊娠，但具有早期血行转移的特性，约20%病例确诊时已发生远处转移。更令人担忧的是，现有化疗方案对部分晚期患者效果有限，而分子靶向治疗又缺乏特异性靶点。在这样的临床背景下，研究人员将目光投向了近年来在肿瘤研究中备受关注的长链非编码RNA——肺腺癌转移相关转录本1(MALAT1)。

这个长度约8kb的核内RNA分子，自2003年在非小细胞肺癌中被发现以来，已在多种肿瘤中显示出双重调控作用：既能作为促癌因子增强肿瘤转移，又能作为抑癌因子抑制细胞增殖。特别是在2018年，Shi DZ等学者首次报道MALAT1在CC细胞系中异常高表达，但这一现象在临床组织样本中是否普遍存在？其分子机制是否与已知的miRNA调控通路有关？这些问题都亟待解答。更关键的是，作为核内RNA的MALAT1如何影响关键的抑癌蛋白p53的稳定性，这一科学谜题直接关系到CC靶向治疗新策略的开发。

郑州大学人民医院的研究团队为此开展了一项系统研究。他们首先收集了52例CC患者、46例葡萄胎患者和30例正常胎盘绒毛组织样本，采用RT-PCR和原位杂交技术检测MALAT1表达谱。为阐明分子机制，研究团队创新性地运用RNA反义纯化技术钓取MALAT1结合蛋白，并通过免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光(IF)进行验证。体内实验则采用裸鼠移植瘤模型评估MALAT1的促瘤效应。这些研究成果发表在妇产科领域权威期刊《Placenta》上。

在技术方法方面，研究主要采用：临床样本队列分析（52例CC、46例葡萄胎、30例正常对照）；RNA反义纯化结合质谱鉴定MALAT1互作蛋白；免疫共沉淀验证RNA-蛋白相互作用；免疫荧光观察亚细胞定位；裸鼠移植瘤模型评估体内肿瘤生长特性；Western blot检测p53蛋白稳定性变化。

【MALAT1在CC组织中过表达】
通过对比分析128例临床样本，研究发现CC组织中MALAT1表达水平显著高于葡萄胎和正常胎盘组织（p<0.01）。原位杂交显示MALAT1主要定位于肿瘤细胞核内，这种核富集特征与其参与pre-mRNA剪接调控的功能定位相符。裸鼠实验证实，过表达MALAT1能显著促进移植瘤体积增长（约2.1倍），提示其直接促癌作用。

【MALAT1与RBM10的相互作用】
RNA pull-down联合质谱分析首次鉴定出RNA结合基序蛋白10(RBM10)是MALAT1的新型结合伴侣。RBM10作为剪接体A/B复合物的核心组分，含有两个RNA识别基序和锌指结构域。Co-IP实验显示两者结合具有特异性，免疫荧光共定位显示它们在核斑点结构中共存。特别值得注意的是，RBM10已知能通过结合MDM2保护p53不被泛素化降解。

【MALAT1-RBM10轴调控p53稳定性】
机制研究发现，MALAT1过表达导致p53蛋白水平下降约60%，但不影响其mRNA表达。进一步实验证实，这种调控依赖于RBM10的存在——当敲低RBM10时，MALAT1对p53的降解作用被完全阻断。这表明MALAT1可能通过"劫持"RBM10，解除其对MDM2的抑制作用，从而加速p53的蛋白酶体降解。

在讨论部分，作者指出这项研究有三重突破：首次证实MALAT1在CC临床组织中的普遍高表达模式；发现RBM10是MALAT1的新作用靶点；阐明了一条全新的p53调控通路。这些发现不仅解释了CC中常见的p53功能失活现象，更为重要的是，MALAT1-RBM10-p53轴可作为诊断标志物和治疗靶点。例如，针对MALAT1的反义寡核苷酸或小分子抑制剂，可能恢复p53的肿瘤抑制功能。研究也存在局限性，如样本量相对有限，且未解析MALAT1-RBM10结合的具体结构域。未来研究可探索该通路与其他致癌信号（如miR-218）的交叉对话，为CC精准治疗提供更多理论依据。