Brusatol通过抑制cGAS-STING通路及调节肠道菌群改善伊立替康诱导的迟发性腹泻

伊立替康作为常用化疗药物，其临床使用常因迟发性腹泻受限。本研究聚焦传统中药鸦胆子活性成分Brusatol(BR)，通过构建小鼠模型结合分子对接、16S rRNA测序等技术，首次揭示BR通过抑制cGAS-STING通路异常激活、调节肠道菌群（降低变形菌门Proteobacteria丰度），显著改善肠屏障功能（上调ZO-1/occludin表达）和炎症反应（降低IL-1β/IL-6/TNF-α），为化疗辅助药物开发提供新策略。

　　

化疗药物伊立替康虽广泛应用于肺癌、胃癌等恶性肿瘤治疗，但其引发的迟发性腹泻发生率高达60%-90%，严重制约临床疗效。传统止泻药洛哌丁胺存在副作用，而中药鸦胆子在《本草纲目拾遗》中早有治疗痢疾的记载，其现代制剂鸦胆子油乳剂与伊立替康联用可增强抗癌效果。但鸦胆子主要活性成分Brusatol(BR)能否改善化疗腹泻仍属未知。

广东省某研究机构团队在《Phytomedicine》发表的研究填补了这一空白。研究人员通过构建伊立替康诱导的小鼠迟发性腹泻模型，结合FITC-葡聚糖肠道通透性检测、HE/PAS染色、免疫组化、ELISA、分子对接和16S rRNA测序等技术，系统评估了BR的治疗效果。

主要技术方法
研究采用50mg/kg伊立替康腹腔注射构建小鼠模型，通过DAI评分、结肠长度测量评估腹泻程度；FITC-葡聚糖示踪检测肠屏障功能；qPCR和Western blot分析cGAS-STING通路相关基因；STING激动剂DMXAA验证通路机制；16S rRNA测序分析肠道菌群变化。

研究结果

1. 病理指标改善：BR高剂量组(0.5mg/kg)显著缓解小鼠体重下降(降低23%)、DAI评分(改善68%)和结肠缩短(增加1.8倍)，效果优于阳性药洛哌丁胺。

2. 肠屏障修复：BR上调紧密连接蛋白ZO-1(3.2倍)和occludin(2.7倍)mRNA表达，恢复杯状细胞黏蛋白含量(PAS染色阳性率提高45%)，PCNA蛋白表达增加2.1倍。

3. 炎症调控：BR使促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低40-60%，同时抗炎因子IL-10升高1.8倍。

4. 通路机制：分子对接显示BR与cGAS/STING蛋白结合能达-7.8kcal/mol。DMXAA可逆转BR对cGAS、STING、p-TBK1、p-IRF3蛋白表达的抑制作用，证实其通过该通路起效。

5. 菌群调节：BR降低肠道变形菌门(Proteobacteria)丰度32%，增加拟杆菌门(Bacteroidetes)18%，该效应被DMXAA部分抵消。

结论与意义
该研究首次阐明BR通过双重机制——抑制cGAS-STING通路过度激活（降低dsDNA/IFN-β水平）和重塑肠道微生态（调控Proteobacteria/Bacteroidetes平衡）缓解化疗腹泻。这不仅为《本草纲目》记载的鸦胆子"治痢"功效提供现代科学解释，更为开发新型化疗辅助药物开辟路径。特别值得注意的是，BR与伊立替康联用可能形成"抗癌-减毒"协同效应，对提高临床化疗耐受性具有重要价值。研究获得国家自然科学基金(82174045)等多项资助支持。