精神分裂症遗传小鼠模型揭示内在代谢与免疫缺陷的分子机制

本研究针对精神分裂症患者存在的代谢与免疫异常问题，通过构建特异性敲除多巴胺D2受体（DRD2）的parvalbumin（Pvalb）中间神经元小鼠模型（PvalbΔDRD2），首次系统揭示了该模型在未使用抗精神病药物状态下即表现出与患者相似的糖脂代谢紊乱（如甘油三酯升高、胆固醇降低）、免疫失调（中性粒细胞/淋巴细胞比值增加、CD4+/CD8+比例失衡）及小胶质细胞活化等特征，为探索精神分裂症共病机制提供了重要动物模型。

　　

精神分裂症作为全球致残率排名前20的复杂精神疾病，其核心症状包括阳性症状（如幻觉）、阴性症状（如社交退缩）和认知缺陷。尽管抗精神病药通过阻断多巴胺D₂受体（DRD2）能缓解阳性症状，但对代谢异常和免疫紊乱等共病束手无策——这些共病甚至存在于未用药患者中，导致患者预期寿命缩短15-20年。更棘手的是，临床研究难以区分这些异常是疾病本身还是药物副作用所致，因为患者确诊时已开始用药。

为破解这一难题，Instituto de Biologia y Medicina Experimental（IBYME）的研究团队利用遗传学手段，构建了特异性敲除Pvalb阳性中间神经元DRD2的小鼠（Pvalb^ΔDRD2）。这种小鼠此前已被证实能模拟患者的行为和神经病理特征，但代谢与免疫表型尚未系统研究。最新发表于《Schizophrenia》的论文首次揭示：该模型在未给药状态下即自发重现了人类患者的多种共病特征。

研究团队采用葡萄糖耐量试验（GTT）评估糖代谢，通过酶法检测血脂谱，结合血涂片计数和流式细胞术分析免疫细胞亚群，并利用ELISA检测C反应蛋白（CRP）。脑组织采用免疫荧光标记小胶质细胞标志物IBA1，通过三维形态重建量化其活化状态。

代谢表征
Pvalb^ΔDRD2小鼠表现出典型的代谢综合征：

• 血脂异常：血清甘油三酯升高15%（1.349 vs 1.158 g/L），但总胆固醇（0.907 vs 1.126 g/L）、HDL（0.163 vs 0.201 g/L）和LDL（0.743 vs 0.924 g/L）均显著降低（图1）。
• 糖耐量受损：葡萄糖注射后30-60分钟血糖持续高于对照组，曲线下面积增加37%（25,420 vs 18,550），但体重无差异（图2），提示代谢缺陷独立于肥胖。

免疫表征

• 外周免疫失衡：中性粒细胞绝对值增加29%（3,643 vs 2,830/μL），CD4⁺ T细胞比例升高而CD8⁺降低，导致CD4⁺/CD8⁺比值从1.4升至1.7（图3-4）。
• 系统性炎症：血清CRP水平升高16%（664.5 vs 573.8 ng/mL）（图4H）。
• 神经炎症：前额叶小胶质细胞胞体IBA1荧光强度增强17%，但突起分支减少27%，呈现典型活化形态（图5）。

这些发现证实DRD2在Pvalb中间神经元的特异性缺失足以引发全身性代谢-免疫紊乱，与精神分裂症患者的"共病原型"高度吻合。该模型的价值在于：

1. 首次在遗传水平上证明神经递质受体缺陷可直接导致代谢-免疫异常，为"脑-外周器官对话"假说提供证据；
2. 排除了抗精神病药物的干扰，明确这些异常是疾病的内在特征；
3. 为开发针对共病的干预策略提供了可量化表型的动物平台。

未来研究可进一步探索：代谢异常是否通过血脑屏障影响神经炎症，以及这些变化与特定行为症状的关联。这一模型或将改写精神分裂症的治疗范式——从单纯控制精神病症状，转向多系统协同干预。