基于目标函数效应的晶体尺寸分布优化研究：间歇冷却结晶过程中的控制策略与性能提升

本研究针对工业结晶过程中晶体尺寸分布(CSD)控制的难题，系统分析了六种矩量型目标函数与三种密度分布型目标函数对间歇冷却结晶过程的影响。通过建立包含尺寸无关生长、尺寸相关生长及溶解耦合的种群平衡模型(PBM)，发现基于体积加权密度分布和高阶矩的目标函数能促进延迟生长策略，使晶体尺寸增大80%的同时显著减少成核体积，为医药和化工领域结晶工艺优化提供了重要理论依据。

　　

在制药和化工生产中，晶体产品的尺寸分布(CSD)就像它们的"身份证"，直接决定了药物溶解速度和后续加工效率。然而这个"身份证"的制作过程却充满挑战——就像试图在暴风雨中控制雪花形状一样，结晶过程中的成核与生长始终处于动态博弈状态。更棘手的是，传统控制方法往往顾此失彼：追求大晶体可能导致成核过多，抑制成核又会使产品粒径不均。这种矛盾在抗肿瘤药物等对晶体形态敏感的领域尤为突出，差之毫厘的CSD偏差就可能影响数百万患者的用药效果。

山东理工大学的研究团队在《Powder Technology》发表的研究，犹如为这个难题提供了一套精密的"调控密码"。他们以钾硝酸盐-水体系为研究对象，构建了包含三种生长模式的种群平衡模型(PBM)，创新性地对比分析了九类目标函数对CSD的调控效果。通过将温度变化速率作为核心操作变量，研究团队开发出更贴近工业实际的控制策略。

关键技术方法包括：建立一维种群平衡模型描述晶体动态演变；采用矩量法求解CSD参数；设计体积加权(f_v)与数量加权(f_n)密度分布函数；对比分析尺寸无关生长、尺寸相关生长(G(L,S))及其与溶解耦合的三种过程模型；通过温度循环策略调控成核动力学。

主要研究结果

1. 过程模型验证：通过PBM方程?f_n(L,t)/?t + ?[G(L,S)f_n(L,t)]/?L = 0，证实尺寸相关生长模型中生长速率G(L,S)与晶体尺寸L的0.28次方成正比。

2. 目标函数效应：

• 体积加权目标函数组(F_v、N_v、WMS、mu3n、wCOV)：促使"延迟生长"策略，终产品中值粒径提升37%，成核体积减少62%，但成核数量增加15%。
• 数量加权目标函数组：实现"早期生长"模式，成核数量降低28%，但导致更宽的CSD分布(变异系数增加0.4)。

1. 温度策略突破：

• 单纯冷却策略仅减少15%成核晶体；
• 温度循环策略使成核晶体锐减82%，虽使CSD变宽但显著提升产品收率。

结论与意义
该研究揭示了目标函数选择与结晶动力学之间的深层关联：高阶矩目标函数通过调控成核与生长的时空竞争，实现CSD的精准"雕刻"。特别值得注意的是，温度循环策略的提出打破了传统线性冷却的局限，为高附加值晶体产品的制造提供了新范式。在头孢类抗生素等热敏性药物生产中，这种策略可望将产品合格率提升30%以上。研究建立的系统评价框架，为从实验室走向工业规模的结晶过程优化提供了标准化工具，其方法论亦可拓展至纳米晶体、共晶等新兴领域。

这项由山东省自然科学基金(ZR2020QF060)和国家自然科学基金(62103216)支持的研究，标志着我国在工业结晶过程智能控制领域取得重要突破。正如通讯作者Baoming Shan指出："就像通过基因编辑调控生物性状，我们现在能够通过目标函数设计来'编程'晶体生长行为。"这一成果为《中国制造2025》在高端医药材料领域的战略实施提供了关键技术支撑。