酒精摄入通过增强中央杏仁核Dynorphin神经元钙活动促进小鼠过度饮酒的机制研究

推荐：研究人员针对酒精使用障碍(AUD)中中央杏仁核(CeA) dynorphin表达神经元(CeADyn)的神经机制不明问题，采用光纤光度术和机器学习算法，发现酒精饮用可特异性增强CeADyn神经元钙瞬变，且该效应不受饮用行为特征影响，为AUD治疗提供了新靶点。

　　

酒精使用障碍(AUD)是全球重大公共卫生问题，其核心特征是对酒精的强迫性寻求和摄入。尽管已知中央杏仁核(CeA)在酒精依赖中起关键作用，但其中表达强啡肽的神经元亚群(CeA^Dyn)在饮酒过程中的动态活动特征仍不清楚。美国南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)的研究团队通过创新性的技术方法，揭示了酒精摄入与CeA^Dyn神经元钙活动的独特关联。

研究采用Cre依赖性GCaMP7f钙传感器结合光纤光度术，在自由活动的Pdyn-IRES-Cre转基因小鼠中记录CeA^Dyn神经元活动。为解决光纤光度术数据标准化难题，团队开发了联合约束B样条模型(JCBM)机器学习算法，有效消除了405nm通道的信号串扰伪影。通过多水平线性混合模型(MLMM)分析，发现酒精饮用诱发的CeA^Dyn神经元钙瞬变幅度显著高于水或蔗糖，且该特异性响应不受饮用时长、摄入量或时间进程影响。

主要技术方法包括：(1)在CeA^Dyn神经元特异性表达GCaMP7f钙指示剂；(2)开发JCBM算法校正光纤光度数据；(3)建立MLMM统计模型分析多层次数据；(4)应用深度学习验证舔舐行为；(5)系统测试苦味、甜味及其混合溶液的神经响应。

研究结果显示：在"酒精特异性激活CeA^Dyn神经元"部分，钙信号分析表明酒精饮用后的信号变化幅度比水或蔗糖高50-100%。"饮用特征与信号关系"部分发现，虽然雄性小鼠酒精饮用持续时间更长，但行为特征不能完全解释酒精的特异性神经响应。"苦味与混合味觉测试"实验证实，奎宁或蔗糖-奎宁混合物均不能复制酒精的特异性神经激活模式。

讨论指出，CeA^Dyn神经元对酒精的特异性响应可能反映其参与早期酒精强化过程，这种"硬连线"的神经激活模式为理解AUD发生机制提供了新视角。研究建立的JCBM算法为光纤光度数据分析设立了新标准，而MLMM模型为复杂神经数据统计提供了范例。值得注意的是，这种酒精特异性神经响应在两性中都存在，但雄性表现出更明显的饮用时长相关信号变化，提示性别差异可能影响酒精使用障碍的神经机制。

该研究发表在《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》，首次揭示了CeA^Dyn神经元对酒精的特异性编码特征，为开发靶向Dynorphin系统的干预策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索长期酒精暴露对该神经元群可塑性的影响，以及其与应激系统的相互作用机制。