颗粒状压后皮层低阈值神经元在脑状态依赖的角速度编码中展现独特的胆碱能调控机制

研究人员针对颗粒状压后皮层(RSG)中胆碱能调控机制不清的问题，开展了LR神经元特异性研究。通过单细胞转录组学、电生理记录和计算建模，发现LR神经元独特表达抑制性M2/M4受体而非兴奋性M1/M3受体，完全缺失胆碱能诱导的持续放电，使其能在不同胆碱能状态下稳定编码角头速度(AHV)。该研究揭示了RSG中非典型神经编码机制，为空间导航的神经基础提供了新见解。

　　

在探索大脑空间导航机制的奥秘中，颗粒状压后皮层(RSG)一直扮演着关键角色。这个脑区接收来自前丘脑和海马背侧下托的空间方向信息，但令人困惑的是，当动物从静止状态转为导航状态时，RSG中的乙酰胆碱水平会发生剧烈波动。这种神经调质的变化如何影响RSG神经元处理空间信息的能力？特别是RSG中占比高达81%的低阈值(LR)神经元，它们独特的生理特性是否赋予了特殊的计算能力？这些问题长期困扰着神经科学家。

美国密歇根大学(University of Michigan)的研究团队在《Progress in Neurobiology》发表的研究给出了突破性答案。通过整合多种前沿技术手段，研究人员揭示了LR神经元在胆碱能调控和角速度编码方面的独特机制。这项研究不仅填补了RSG胆碱能调控机制的空白，更发现了一种不依赖脑状态的稳定计算模式。

研究采用了四大关键技术：单细胞核RNA测序(snRNA-seq)分析RSG神经元亚群的转录组特征；全细胞膜片钳记录评估不同神经元亚型对胆碱能激动剂卡巴胆碱(CCh)的反应；药理学阻断实验确定持续放电的分子机制；计算建模模拟LR神经元在有无钙激活非选择性阳离子电流(ICAN)情况下的角速度编码能力。这些方法相互印证，构建了从分子到功能的完整证据链。

2.1. 低阈值细胞具有独特的胆碱能受体转录组特征
单细胞转录组分析发现，RSG中L2/3 Cxcl14簇（对应生理学定义的LR神经元）与其他兴奋性神经元相比，显著高表达抑制性Gi偶联的M2/M4受体基因(Chrm2+Chrm4)，而几乎不表达兴奋性Gq偶联的M1/M3受体基因(Chrm1+Chrm3)。这种Gi-Gq平衡的极端偏斜（效应量Cohen's d>1.3）预示着LR神经元对胆碱能刺激会有截然不同的反应。

2.2. 胆碱能激动剂在颗粒状压后皮层的RS而非LR神经元中诱导持续活动
电生理实验证实了这一预测：83-100%的常规放电(RS)和内在爆发(IB)神经元在40μM CCh作用下表现出持续放电，而22个记录的LR神经元无一出现这种反应。这种差异具有高度显著性（χ²检验p<0.001）。形态学重建显示，持续放电能力与神经元在皮层中的位置或树突复杂度无关。

2.3. 慢后去极化是持续活动的亚阈值前体且在LR细胞中缺失
在持续放电前，RS和IB神经元会出现慢后去极化电位(sADP)，这是持续放电的亚阈值前兆。92-100%的非LR神经元表现出明显的sADP，而LR神经元完全缺失这一特征。这种全或无的差异进一步凸显了LR神经元的独特性。

2.4. 邻近皮层区域2/3层锥体细胞均显示持续活动
为确认LR神经元的特殊性，研究人员检测了邻近的压后皮层非颗粒区(RSD)、前扣带回(ACC)和前边缘皮层(PrL)的L2/3神经元。这些区域的锥体细胞80-100%表现出持续放电，表明LR神经元缺乏持续放电是RSG特有的现象。

2.5. RSG中的持续活动依赖M1受体通过ICAN通路
药理学实验揭示，RSG中的持续放电可被非选择性毒蕈碱受体拮抗剂阿托平阻断（4/4），更特异性地被M1受体拮抗剂哌仑西平完全阻断（4/4）。此外，ICAN阻断剂氟芬那酸阻断了7/8神经元的持续放电，表明该过程依赖M1受体激活的ICAN通路。

2.6. 持续活动广泛存在于5层细胞中，不受解剖或形态特征影响
对L5神经元的重建和分析显示，无论其位于L5的浅层还是深层，无论其树突分支模式如何，持续放电能力都普遍存在。这种特性与性别也无关，表明它是RSG非LR神经元的基本特征。

2.7. LR细胞缺乏持续活动支持其角头速度编码功能
计算建模显示，引入ICAN会严重破坏LR神经元对角头速度(AHV)的编码能力。即使仅加入3%的最大ICAN电导，LR放电率与AHV的相关性就急剧下降。这解释了为何LR神经元进化出缺乏M1受体和ICAN活性的特性——确保在不同胆碱能状态下都能精确编码AHV。

这项研究的讨论部分强调了几个关键突破：首先，LR神经元是目前发现的唯一完全不显示胆碱能诱导持续放电的皮层兴奋性神经元类型。其次，这种特性与其独特的受体表达谱（高M2/M4、低M1/M3）直接相关。最重要的是，这种特性使LR神经元能在导航（高胆碱能）和静止（低胆碱能）状态下稳定编码AHV，解决了空间导航中的关键计算问题。

研究还提出了有趣的进化视角：RSG中同时保留了典型的RS神经元（具有持续放电能力）和特化的LR神经元，可能分别支持空间记忆和实时运动信息处理。这种并行处理架构为理解复杂空间行为提供了新框架。未来研究将探索胆碱能对丘脑突触前终末的调控，以及这种调控如何进一步优化AHV编码。

这项研究的临床意义在于，异常的角速度编码可能与空间定向障碍相关疾病（如阿尔茨海默病的早期空间感丧失）有关。理解LR神经元的保护机制可能为开发针对性干预提供新靶点。此外，发现特定神经元亚型可以抵抗神经调质波动的影响，为神经计算的可塑性研究开辟了新方向。