星形胶质细胞-中间神经元互作通过增强慢Ca2+激活K+电流调控神经元兴奋性的机制研究

本研究揭示了星形胶质细胞（Astrocyte）通过释放腺苷（Adenosine）增强CA1海马锥体神经元的慢Ca2+激活K+电流（sIAHP），从而抑制神经元兴奋性。关键发现是中间神经元（Interneuron）通过GABAB受体和A1受体介导的跨细胞信号通路参与调控，为理解神经环路稳态和癫痫等疾病提供新靶点。

　　

在复杂的大脑海马网络中，神经元如何精确调控自身的兴奋性一直是神经科学的核心问题。传统研究多聚焦于突触传递或离子通道的独立作用，却忽略了星形胶质细胞这一“沉默伙伴”的潜在贡献。近期发表在《Progress in Neurobiology》的研究首次揭示，星形胶质细胞与中间神经元通过精巧的分子对话，共同塑造了锥体神经元的放电模式——这一发现为理解脑区特异性兴奋调控开辟了新视角。

研究团队采用化学遗传学（DREADD）选择性激活星形胶质细胞，结合膜片钳技术记录CA1锥体神经元的电活动，发现星形胶质细胞通过释放腺苷显著增强慢钙激活钾电流（sIAHP）。这种调控依赖于KCa3.1通道，且需中间神经元通过GABA_B受体触发星形胶质细胞的钙信号。基因敲除实验进一步证实，特异性敲除星形胶质细胞的GABA_B1受体可完全阻断该调控通路。

3.1 星形胶质细胞通过增强sIAHP降低CA1锥体神经元兴奋性
化学遗传学激活星形胶质细胞使锥体神经元放电频率降低40%，并延长动作电位适应时间。电压钳记录显示sIAHP面积增加2.3倍，而中速成分（mIAHP）无变化。选择性阻断KCa3.1通道或敲除IP₃R2受体均可消除该效应，证实星形胶质细胞通过钙依赖性通路特异性调控sIAHP。

3.2 腺苷A₁受体介导sIAHP调控
局部施加腺苷可模拟星形胶质细胞激活效果，该作用被A₁受体拮抗剂CPT阻断。细胞内注射G蛋白抑制剂GDPβS或PLC抑制剂U73122均能阻止腺苷效应，揭示其通过G_i/o-PLC-Ca²⁺信号级联发挥作用。

3.3 GABA_B受体是星形胶质细胞调控的关键媒介
光遗传学激活中间神经元可使sIAHP增强1.8倍，该效应在GABA_B受体拮抗剂CGP55845处理或星形胶质细胞特异性GB1-cKO小鼠中消失。值得注意的是，直接化学激活GB1-cKO小鼠的星形胶质细胞仍能调控sIAHP，证实该通路严格依赖星形胶质细胞的GABA_B受体。

这项研究构建了“中间神经元-星形胶质细胞-锥体神经元”的三元调控模型：中间神经元释放GABA激活星形胶质细胞GABA_B受体，引发钙依赖性腺苷释放，进而通过神经元A₁受体增强sIAHP，最终实现兴奋性负反馈调控。该发现不仅解释了海马网络维持稳态的新机制，更为癫痫等兴奋性障碍疾病提供了潜在干预靶点——调控星形胶质细胞的腺苷释放或成新型治疗策略。研究采用的化学遗传学与光遗传学联用范式，也为神经环路研究提供了可推广的技术模板。