SENP1-Sirt3轴通过调控II型肺泡上皮细胞活性增强肺组织抗氧化损伤能力的研究

本研究针对氧化损伤加剧肺纤维化过程中II型肺泡上皮细胞(AT2)功能受损的难题，揭示了SENP1-Sirt3轴通过调控线粒体氧化还原平衡的关键机制。研究人员通过构建Sirt3 K223R突变小鼠模型，证实该轴通过去乙酰化SOD2降低mtROS积累，促进AT2细胞增殖分化为AT1细胞，同时减少促纤维化KRT8+过渡细胞生成，为肺纤维化治疗提供了新靶点。

　　

肺纤维化是一种以肺泡结构破坏和细胞外基质过度沉积为特征的致命性疾病，其中II型肺泡上皮细胞（AT2）的功能障碍是推动疾病进展的关键因素。氧化应激会损害AT2细胞的再生能力，导致异常分化和促纤维化信号释放，但目前针对线粒体氧化还原平衡的调控机制尚不明确。上海交通大学医学院的研究团队在《Redox Biology》发表的研究，揭示了SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）与去乙酰化酶Sirtuin 3（Sirt3）组成的调控轴在AT2细胞抗损伤中的核心作用。

研究人员采用的主要技术包括：构建Sirt3 K223R点突变小鼠模拟SENP1-Sirt3轴激活；通过AT2细胞特异性谱系追踪（Sftpc-creER; Rosa26-EYFP）结合三维肺泡类器官培养系统分析细胞命运；利用转录组测序解析Wnt信号和脂代谢通路变化；采用线粒体分离和免疫共沉淀技术检测SOD2乙酰化修饰；通过BLM诱导的肺纤维化模型评估病理改善效果。

2.1 SENP1-Sirt3信号在肺损伤中下调
BLM处理导致AT2细胞线粒体形态异常（基质肿胀、嵴减少），伴随SENP1蛋白水平下降和Sirt3 SUMO化增强，线粒体活性氧（mtROS）积累增加3倍而ATP产量降低50%。

2.2 Sirt3 K223R减轻肺部炎症
Sirt3 KR小鼠在高剂量BLM（1.33 μg/g）攻击下存活率达100%，而野生型小鼠14天内全部死亡。低剂量模型显示，突变体肺泡灌洗液炎症细胞数减少62%，TNF-α和IL-6水平显著降低。

2.3 Sirt3 K223R抑制肺纤维化
Masson染色显示突变小鼠胶原沉积减少40%，α-SMA表达下降2.1倍，Ashcroft评分从5.8降至3.2（p<0.01）。

2.4-2.5 增强AT2细胞活性
转录组分析揭示KR-AT2细胞中Wnt信号（Axin2表达上调2.3倍）和脂代谢通路（PPAR、SREBF激活）显著富集。类器官实验证实突变体AT2增殖效率提高80%，向AT1细胞分化比例增加1.5倍。

2.6-2.7 机制解析
免疫荧光显示KR小鼠KRT8⁺过渡细胞减少65%，而Axin2⁺干细胞样AT2增加2倍。分子水平证实Sirt3 KR通过去乙酰化SOD2（K68位点乙酰化降低70%）使mtROS减少55%，凋亡标志Bax表达下降60%。

2.8 抗氧化治疗的协同效应
NAC处理使AT2类器官形成效率提升120%，体内实验显示纤维化面积减少45%，证实ROS清除与SENP1-Sirt3轴具有协同保护作用。

该研究首次阐明SENP1-Sirt3-SOD2级联反应通过"去SUMO化-去乙酰化"双重调控维持AT2细胞线粒体稳态的分子机制。临床转化方面，针对该轴的激活策略（如Sirt3变构调节剂）或与抗氧化剂联用，有望突破现有肺纤维化治疗的局限性。研究还提示AT2细胞脂代谢重编程与Wnt信号互作的新机制，为理解肺泡上皮再生提供了新视角。值得注意的是，BLM模型的可逆性纤维化特征与人类疾病的不可逆性存在差异，未来需要在类器官-人源化小鼠等转化模型中进行验证。