雪松醇通过多靶点调控改善氯化铝诱导的阿尔茨海默病认知障碍：基于生物标志物的机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)中氧化应激、胆碱能功能障碍及神经炎症等关键病理问题，研究人员开展雪松醇(Cedrol)对AlCl3诱导AD模型的干预研究。结果表明，Cedrol通过抑制AChE/BuChE、GSK-3β、LOX等靶点，显著改善认知功能并减轻脑组织损伤。该研究为天然产物治疗AD提供了新的多靶点作用机制证据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。目前临床用药如胆碱酯酶抑制剂仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。更棘手的是，环境污染物如氯化铝(AlCl₃)可通过血脑屏障诱发类似AD的病理改变，这为研究环境因素与神经退行性疾病的关系提供了重要切入点。在此背景下，探索具有多靶点作用的天然活性成分成为突破现有治疗瓶颈的新方向。

印度国家健康与家庭福利研究所（National Institute of Health and Family Welfare）的研究团队聚焦于植物源性倍半萜类化合物雪松醇(Cedrol)，系统研究了其对AlCl₃诱导AD模型的干预效果及分子机制。这项发表在《Results in Chemistry》的研究揭示，Cedrol不仅能显著改善认知功能障碍，还能通过调控氧化应激、胆碱能系统和神经炎症等多条通路发挥神经保护作用。

研究人员综合运用了多种关键技术方法：通过Morris水迷宫评估空间记忆；采用ELISA检测AChE、BuChE、GSK-3β等酶活性；测定SOD、GSH等氧化应激指标；结合分子对接和100 ns分子动力学模拟分析Cedrol与靶蛋白的相互作用。实验选用200-250 g雄性Wistar大鼠，建立AlCl₃(70 mg/kg)诱导的AD模型。

研究结果部分：

1. 体外抗氧化实验：Cedrol展现剂量依赖性DPPH自由基清除能力(IC₅₀=42.47 μg/mL)，其铁离子还原能力(FRC)甚至优于抗坏血酸。
2. 行为学改善：100 mg/kg Cedrol使AD模型大鼠逃避潜伏期从60秒降至18秒(p<0.0001)，效果优于阳性药利斯的明(21.06秒)。
3. 酶活性调控：Cedrol显著抑制海马区AChE(降低47%)和BuChE活性(降低52%)，同时下调GSK-3β和LOX表达(p<0.0001)。
4. 氧化应激缓解：使海马区MDA水平降低63%，同时提升SOD和CAT活性达2.3倍。
5. 炎症抑制：皮质区TNF-α和COX-2表达分别下降58%和61%。
6. 分子相互作用：分子对接显示Cedrol与ROCK II结合能达-7.6 kcal/mol，通过Asp161形成氢键；100 ns分子动力学模拟证实复合物结构稳定性(RMSD<2.5 ?)。

组织病理学显示，Cedrol治疗组海马区神经元空泡化减少70%，神经胶质细胞边缘化现象明显改善。分子机制研究表明，Cedrol通过同时靶向胆碱酯酶、GSK-3β和炎症通路，形成"多靶点-多通路"的协同作用模式。特别值得注意的是，其对Na⁺/K⁺ ATPase的调节作用为首次报道，这可能是改善神经元膜电位稳定的关键。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明Cedrol对抗AlCl₃神经毒性的多维度保护机制，为开发基于天然产物的AD治疗策略提供了实验依据。相较于单一靶点药物，Cedrol的多靶点特性可能更适用于AD这类复杂病理的干预。不过作者也指出，该化合物在临床转化前仍需在不同AD模型中验证疗效，并解决血脑屏障穿透性等药代动力学问题。这些发现不仅为AD治疗提供了新的候选分子，也为理解环境污染物与神经退行性疾病的关系提供了重要视角。