补体C1q通过调控神经炎症介导阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白与tau病理的关联机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)病理进程中补体C1q的调控作用展开深入探索，通过ADNI和CABLE两大队列分析发现：脑脊液(CSF) C1q水平与神经炎症标志物sTREM2、GFAP及AD核心生物标志物(Aβ42、P-tau、T-tau)显著相关，并首次证实C1q通过介导小胶质细胞-星形胶质细胞通讯促进Aβ向tau病理的转化。该成果为AD的炎症靶向治疗提供了新依据，发表于《Translational Psychiatry》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征——β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的形成机制至今未完全阐明。近年来，神经炎症在AD进展中的关键作用逐渐凸显，其中补体系统异常激活与突触丢失、认知衰退密切相关。然而，作为补体经典途径的启动因子，C1q如何调控神经胶质细胞交互并影响AD病理级联反应，仍是领域内亟待解决的科学问题。

为解决这一难题，青岛大学附属医院的研究团队联合国际阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI)和中国阿尔茨海默病生物标志物与生活方式(CABLE)研究队列，开展了一项跨越种族的多中心研究。通过分析217名ADNI参与者和535名CABLE志愿者的脑脊液与血清样本，研究人员首次揭示了C1q在AD病理进程中的动态变化规律及其介导Aβ-tau病理转化的分子机制，相关成果发表在精神病学领域权威期刊《Translational Psychiatry》。

研究主要采用多重反应监测质谱(MRM)检测脑脊液C1q肽段浓度，结合电化学发光免疫分析法测定Aβ₄₂、P-tau₁₈₁和T-tau水平，并通过MSD平台定量sTREM2。纵向分析采用线性混合模型追踪生物标志物5年变化，运用结构方程模型(SEM)和10,000次Bootstrap中介效应检验解析病理通路。

C1q水平随AD病理阶段动态变化
研究发现脑脊液C1q在AD不同病理阶段呈现显著波动：Aβ病理阶段（ATN分期1期）的C1q水平最低，而tau病理和神经退行阶段（2期和SNAP组）则显著升高。这种变化模式提示C1q可能在不同病理阶段发挥双重作用——早期抑制Aβ沉积，后期促进tau传播。

C1q与神经炎症及AD标志物密切相关
脑脊液C1q与sTREM2（β=0.601）、GFAP（β=0.337）呈强正相关，同时与Aβ₄₂（β=0.274）、P-tau（β=0.335）和T-tau（β=0.390）水平显著关联。血清C1q虽仅与sTREM2相关，但显示出外周-中枢免疫对话的可能性。纵向数据更揭示基线C1q水平可预测tau病理进展速率（T-tau变化β=-4.684）和认知衰退速度（ADAS-Cog13变化β=-1.204）。

中介效应揭示病理转化机制
通过构建多步中介模型，研究首次证实：1）sTREM2介导了Aβ₄₂对C1q的43.9%效应（IE=0.136）；2）C1q进而介导了sTREM2对P-tau的42.8%效应（IE=0.124）；3）星形胶质细胞标志物GFAP在sTREM2→C1q通路中起10.1%的桥梁作用。这些发现完美诠释了"Aβ→小胶质细胞激活→星形胶质细胞反应→补体激活→tau病理"的级联反应。

这项研究开创性地揭示了补体C1q作为AD病理转化枢纽的关键地位：一方面，C1q通过正反馈循环放大神经炎症——Aβ激活的小胶质细胞分泌C1q，后者又通过TREM2-C1q复合物进一步激活更多小胶质细胞；另一方面，C1q依赖的突触修剪机制直接导致tau介导的神经退行。该成果不仅为AD的ATX(N)分型系统提供了潜在的炎症组分(X)生物标志物，更提示靶向C1q-sTREM2轴可能成为阻断AD病理进展的新策略。特别值得注意的是，研究中发现的C1q动态变化规律为临床分期治疗提供了精确的时间窗指导，而种族间一致性数据（中国CABLE队列与美国ADNI队列）则增强了结论的普适性。未来研究可进一步探索C1q抗体或TREM2激动剂在延缓AD进程中的治疗潜力。