CHD8在成年期小胶质细胞中的性别依赖性调控及其对自闭症相关行为的影响

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)高关联基因CHD8在成年期的细胞特异性功能空白，通过构建C57BL6小鼠条件性敲除模型，首次揭示了CHD8在成年小胶质细胞中的性别特异性调控机制。研究人员采用CX3CR1Cre-ERT/CHD8flox和CamKIIaCre-ERT/CHD8flox模型，发现雄性小鼠小胶质细胞CHD8敲除会引发焦虑、社交障碍等行为异常，并伴随Wnt/β-catenin通路激活，为ASD性别差异提供了新解释。

　　

在神经科学领域，自闭症谱系障碍(ASD)的性别差异一直是个未解之谜——男性患病率是女性的四倍。CHD8作为ASD高风险基因，虽然其发育期功能已被广泛研究，但它在成年神经系统中，特别是在免疫细胞"守门人"小胶质细胞(microglia)中的作用仍笼罩着迷雾。更关键的是，这种作用是否存在性别特异性？来自以色列的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，揭示了CHD8在成年期神经系统中的细胞类型特异性调控机制。

研究人员采用两种革命性的遗传学工具：通过Tamoxifen诱导的CX3CR1^Cre-ERT系统特异性靶向小胶质细胞，以及CamKIIa^Cre-ERT系统靶向兴奋性神经元，构建了成年期条件性敲除模型。结合行为学分析、高分辨率显微成像和单细胞转录组测序等技术，系统评估了CHD8缺失对神经功能的影晌。

行为学分析揭示性别特异性表型
雄性小胶质细胞CHD8敲除(imKO)小鼠表现出"行为三联征"：在开放场中心停留时间减少41%，强迫游泳测试不动时间增加2.3倍，社交测试中对陌生鼠偏好消失。而雌性仅显示轻微焦虑样行为。兴奋性神经元敲除(inKO)雄性则特异性表现为抑郁样行为，强迫游泳不动时间增加1.8倍。

小胶质细胞形态与转录组重塑
雄性imKO小鼠前额叶皮层小胶质细胞数量减少37%，突起分支点减少52%，呈现典型"激活态"形态。RNA-seq显示1381个差异基因，包括CCL2、CCL5等炎性因子上调2.1-3.8倍。而雌性仅75个基因改变，且无显著形态变化。

神经元特异性调控机制
虽然神经元形态无改变，但GSEA分析显示雄性inKO小鼠海马中Hedgehog和Wnt/β-catenin通路基因显著富集，这与CHD8已知的β-catenin抑制作用相符。

这项研究首次绘制了CHD8在成年神经系统的细胞类型特异性调控图谱：小胶质细胞CHD8通过抑制炎性反应维持正常行为，而神经元CHD8则调控经典发育通路。更关键的是，这种调控具有显著性别二态性——雄性神经系统对CHD8缺失更敏感。这为理解ASD性别差异提供了全新视角：小胶质细胞可能是性别特异性易感的关键"放大器"。该发现不仅拓展了对ASD病理机制的认识，更为开发性别特异性干预策略提供了理论依据。