水飞蓟素通过调控CPT1/FABPs/LXR通路改善代谢疾病的分子机制：计算模拟与结合自由能分析

研究人员针对代谢疾病关键调控蛋白CPT1、FABPs和LXR-α的异常激活问题，采用分子对接、分子动力学模拟和ADMET/MM-PBSA分析技术，系统评估了天然多酚化合物水飞蓟素（Silymarin）的结合特性。研究发现Silymarin与FABP1/4的结合能分别达-8.59和-7.67 kcal/mol，200 ns动态模拟证实其可稳定蛋白构象，PCA分析显示显著降低结构波动。该研究为开发新型代谢疾病靶向药物提供了理论依据。

　　

代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病已成为全球健康危机，其核心病理机制涉及脂肪酸代谢紊乱和慢性炎症。关键调控因子CPT1（肉毒碱棕榈酰转移酶1）和FABPs（脂肪酸结合蛋白）的异常表达会破坏脂质稳态，而LXR-α（肝X受体）的失调则加剧糖脂代谢异常。尽管已有多种合成药物靶向这些通路，但普遍存在副作用大、靶向性不足等问题。天然多酚化合物因其高安全性和多靶点特性备受关注，其中源自奶蓟草的水飞蓟素(Silymarin)虽已知具有肝保护作用，但其对代谢疾病关键靶点的精确调控机制尚不明确。

为揭示这一科学问题，研究人员采用多层次计算生物学方法开展研究。通过STRING数据库构建CPT1相互作用网络，筛选出FABP1/4、LXR-α和PBFE（过氧化物酶体双功能酶）等关键靶点。利用AutoDock 4.2进行分子对接显示，Silymarin与FABP1的结合能(-8.59 kcal/mol)显著优于对照化合物EGCG和芦丁。200 ns分子动力学模拟采用GROMACS 2020.1软件包，CHARMM36力场分析显示FABP4-Silymarin复合物的RMSD波动仅0.15±0.02 nm，较游离蛋白降低48%。PCA分析证实Silymarin能显著压缩FABP1/4的构象空间，MM-PBSA计算结合自由能达-4.30至-9.57 kJ/mol。ADMET预测显示Silymarin具有良好口服生物利用度(74.3%)且无肝毒性。

分子对接结果显示，Silymarin通过氢键和疏水作用双重机制结合靶蛋白：与FABP4的Glu61、Ile65等残基形成5个氢键，并与Thr60等产生疏水相互作用。这种独特的结合模式使其抑制常数(Ki)达到纳摩尔级(507.14 nM for FABP1)。

分子动力学模拟揭示，FABP4-Silymarin复合物的回转半径(Rg)从1.44 nm降至1.40 nm，表明配体诱导了更紧密的蛋白折叠。值得注意的是，中心质量距离分析显示LXR-Silymarin的平均距离仅1.90±0.22 nm，证实了结合的稳定性。氢键数量分析发现，虽然Silymarin会竞争性减少蛋白内氢键(如PBFE从373±9降至370±9)，但能维持关键活性位点相互作用。

MM-PBSA能量分解表明，van der Waals力是主要驱动力(ΔEvdw达-14.59 kJ/mol for LXR)，而极性溶剂化能(ΔEGB)正贡献(13.40 kJ/mol for FABP4)提示需要优化水合作用以增强亲和力。

该研究首次系统阐明Silymarin通过"多靶点-协同调控"机制改善代谢紊乱：一方面通过抑制FABP4/1阻断脂肪酸转运，另一方面激活LXR-α调节胆固醇代谢。与临床常用药物相比，Silymarin具有独特的抗氧化-抗炎-代谢调节三重功效，其针对FABP4的抑制作用与已报道的小分子抑制剂BMS309403效果相当。研究采用的"计算模拟-能量分析-毒性预测"一体化策略，为天然产物靶向药物开发提供了新范式。这些发现不仅解释了传统草药治疗代谢性疾病的分子基础，也为设计新型Silymarin衍生物指明了方向，特别是针对NAFLD和动脉粥样硬化等并发症的联合治疗方案具有重要转化价值。